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▌與狗同行 抗癌症
▌文／華特斯（David J. Waters）、維達辛（Kathleen Wildasin）
▌翻譯／黃榮棋
▌提供／科學人
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想像一個60歲的人，在經歷攝護腺癌手術後回家休息，與身旁年邁的黃金獵犬相依相偎著。這個人或許知道，幾年前美國國家癌症院賦予癌症研究人員一項挑戰，希望他們能夠找出法子，「在2015年之前消弭癌症造成的苦難與死亡」。但他或許不知道，身旁的狗狗可能在這項重任中扮演了重要的角色。
想要達到在2015年能治癒癌症的遠大目標，研究人員必須進行所有嘗試、用盡各種方法，還要接受新概念。研究人員對癌細胞行為的知識，目前累積的速度已經遠超過以往，但在將這些知識轉換成救命方法時，卻緩慢得令人難以接受。研究人員已經發現到，許多藥物可以治癒齧齒動物身上人為誘發的癌症，可是一旦把這些藥物拿來進行人體試驗，之後的路就變得非常的崎嶇。想利用齧齒動物當模型來模擬人類癌症的想法，就是一直無法達到預期標準。看來想要打敗癌症，我們需要另闢新路。
現在來看看以下幾項事實。美國有超過1/3的家庭養狗。科學家估計，2006年約有400萬隻狗診斷出罹患癌症。家犬與人類是「唯二」會自然發生致命攝護腺癌的物種。家犬會罹患的乳癌類型，特別喜好轉移到骨骼中，就和人類女性身上發生的情形一樣。而且，家犬最常見的骨癌是骨肉瘤（osteosarcoma），青少年也容易罹患這種骨癌。
在這新興的「比較腫瘤學」領域裡，研究人員相信，人、犬的相似性提供了一條嶄新的途徑來對抗癌症。這些研究人員比較動物與人類身上自然發生的癌症，探討其驚人的相似之處以及值得注意的差異。
現在，比較腫瘤學者藉著家犬之助，要將橫在「2015終結癌症」路上的障礙一一清除。他們心中的議題，包括找到更好的療法、決定最佳療效的藥物劑量、確立誘發癌症的環境因子、了解有些人不會罹患癌症的原因，以及預防癌症的方法。就在2015年要能治癒癌症的期限逐漸逼近，比較腫瘤學者問，何不讓今日癌症奪走家犬生命之痛，轉變成國家的明日資源，以協助其他的寵物及人類？
為何要以狗為師？
數十年來，科學家在人類身上研究癌症新藥之前，都會先在實驗用小獵犬身上測試毒性。比較腫瘤學者有理由相信，自然發生癌症的家犬，同樣也可以變成好用的動物模型，來測試可能有效的抗癌藥物。
其中一個原因與人體試驗的方式有關。由於研究人員必須確定實驗療法的可能優點會高過風險，他們試圖面對的，都是其他藥石罔效的疑難末期癌症，這種評估藥物的方法，就像手上拿到一副爛牌，註定要失敗。相反的，比較腫瘤學者可以針對早期癌症來試驗新療法，以將來會應用在人身上的方式來投送藥物。一旦在寵物身上證明藥物有效，研究人員就比較清楚哪種療法最可能幫助癌症患者。因此，比較腫瘤學者保持著樂觀的態度，認為狗的研究要比齧齒動物的研究更具指標性，並可以協助加速找出該與不該進行大規模人體試驗的藥物。
家犬可以讓我們更了解人類的癌症，部份原因是牠們似乎會罹患與人類同樣類型的癌症。這樣的例子很多。狗兒最常診斷出的淋巴瘤種類，與人類的中高度惡性的B細胞非何杰金氏淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma）類似。大型犬與巨型犬最常見的骨癌是骨肉瘤，其出現在骨骼的部位與嚴重程度，都與青少年的骨肉瘤十分類似。青少年的骨肉瘤癌細胞與黃金獵犬的骨癌細胞，在顯微鏡下看不出差異。人與狗都會罹患的癌症還包括膀胱癌、黑色素瘤與口腔癌。人犬之間還有其他相似之處。比起未割除卵巢的雌犬，在青春期前割除卵巢的雌犬比較不會得到乳癌；割除卵巢、月經來得晚或較早停經的女性也一樣，罹患乳癌的風險比較低。
家犬與人類的癌症，還有另一個相似之處：轉移（metastasis），也就是癌細胞擴散到全身各處，常有致命之虞。解開腫瘤細胞為何轉移到特定器官之謎，是癌症研究的首要之務。人們還不十分清楚的是，有些種類的癌細胞擴散到其他器官時，似乎會選擇到特定組織。因為轉移是癌症致死的主要原因，研究人員自然想更明白轉移的調控機制。罹患攝護腺癌或乳癌的家犬，在這方面的研究或許特別有幫助，因為這兩種腫瘤在家犬身上常會擴散到骨骼，就像在人身上發生的一樣。的確，家犬的研究已試圖了解腫瘤細胞與骨骼的互動關係，藉以明白骨骼為何會受到癌細胞的青睞。
科學家還有更堅實的理論基礎，可以支持家犬是人類癌症的合理模型。演化生物學者指出，狗與人就像美國的印地越野賽車，終點是成功繁衍下一代。人類身體是設計來繁衍，之後身體的毀壞速度並不重要，因此我們無法阻止、修復身體累積的基因傷害，到頭來這種傷害所引起的細胞錯亂，多到會造成癌症。我們古早的祖先壽命不長，所以不會罹患與年紀相關的癌症。但當代的衛生與醫療環境，讓長壽與癌症變得普遍。在寵物身上的情況也差不多。家犬不受掠食者與疾病的威脅，因此壽命也比其野生的祖先長，更容易在年邁時罹患癌症。因此，說到一生罹癌的風險高低時，家犬與人的命運是ㄧ致的。
家犬除了會罹患與人類似的癌症之外，也因為其他原因而能提供寶貴的資訊。家犬的壽命比人短，因此科學家可以更快判斷新的預防策略或療法，是否能夠增加人類的存活率。最後，現在的獸醫雖比以往有更多方法治療癌症，但是許多犬類腫瘤的標準療法依然沒有效果。因為多數診斷出罹患癌症的家犬，通常難逃一死。狗主人經常願意讓自己的寵物參加臨床試驗，抓住拯救愛犬生命的一線希望，同時也可能藉此提供所需的證據，讓可能的療法進入人體臨床試驗。
從家犬改進人類癌症療法
各種有家犬參與的癌症治療研究，有的已經在進行了，有的則剛起步。早期有些研究把重點擺在拯救罹患骨癌的青少年的四肢。25年前，診斷出罹患骨肉瘤的青少年，必須面對的是截去受侵的肢體，如果無效或未接受化療（藥物經由血液流到全身各處去攻擊腫瘤），幾乎難逃一死。現在則可以刮除受侵的骨組織，並以骨骼移植與金屬植入物來取代，不一定要截肢。這種手術過程是美國科羅拉多州立大學的威斯洛（Stephen Withrow）及同事，從家犬手術部份改進而來的。威斯洛團隊創新的技術，例如在移植骨骼的骨髓腔填入骨泥，降低了併發症的機率。這些研究人員也指出，手術前直接投送化學藥物到動脈，可以將無法手術的腫瘤變成可以動手術。現在青少年骨肉瘤的治癒率大幅增加，歸功於威斯洛團隊的研究工作。
腫瘤的局部效應經常可以由手術或放射療法加以控制，但轉移後就困難多了，得靠藥物治療。研發中的新藥物，目的在於干擾調控轉移的腫瘤存活與生長的關鍵細胞事件，及這些細胞對抗癌藥物的敏感性。ATN-161這種實驗藥物會抑制血管新生，以阻止腫瘤生長與轉移，目前正在罹患骨癌且已擴散到肺部的大型犬身上進行試驗。ATN-161增強傳統化療療效的能力，也在研究當中。這些試驗要是成功的話，就可以順利進行人體臨床試驗。
癌症研究人員也注意到較為人熟悉的藥物，包括布洛芬（ibuprofen）在內的非類固醇消炎藥（NSAID）。某些非類固醇消炎藥對多種狗腫瘤都具有顯著的療效。例如，在罹患膀胱癌的家犬上發現，非類固醇消炎藥速得健（Soltilen，學名為piroxicam）的抗癌作用很強，現在已經進行人體臨床試驗，以確定這種藥物是否可以阻止膀胱的癌前病灶變成致命的膀胱癌。
發展新的癌症療法不只是發現新藥物，還要找到最佳的藥物投送方式。是要靜脈注射？還是以鼻吸入？試驗肺癌新藥的科學家需要知道的正是這類資訊。正確劑量的藥物如果無法到達腫瘤，組織培養皿內再好的殺癌藥物，也對人類的癌症發揮不了作用。此外，將藥物直接投送到目標（局部療法）還有另一個好處，就是可以避免全身治療所產生的毒性。
研究人員已經研究了由鼻投送一種稱為介白質素-2（IL-2）的細胞素（免疫系統的一種小分子），用來治療家犬身上自然發生的肺癌。研究得到的正面結果，讓吸入性IL-2在癌症轉移肺部患者的臨床試驗，變得可行，也促成另一種細胞素「顆粒球聚落生長因子」（granulocyte colony stimulating factor）的臨床試驗。家犬還協助了研究人員找到最佳的藥物劑量與投送方式，這些目前都已經進入人體試驗階段。
另一個由家犬協助克服的挑戰，是確立腫瘤擴散的程度，稱之為臨床分期（clinical staging）。準確分期對於治療方式的設計非常重要，因為這樣設計出的療法可以在患者身上發揮最大效果，同時將該階段不可能受益的嚴酷治療減到最少。例如，罹患骨肉瘤的青少年，如果能夠準確判定腫瘤轉移到肺臟的程度，並且在之後接受移除手術，那麼就能增加存活的機率。
醫師通常會以非侵入性的造影技術（像是電腦斷層），來確定癌細胞是否轉移以及轉移的程度。為了評估掃描的準確度，我們其中一人（華特斯）連同印地安那大學醫學院的研究人員，蒐集了罹患轉移性骨癌家犬的肺部電腦斷層影像，然後再比對屍體解剖取得的組織，以確認電腦斷層所認定的「腫瘤」是真腫瘤，而非誤認。結果顯示，最先進的電腦斷層影像分析（也用於青少年骨癌的臨床分期上），明顯低估了肺部的腫瘤數目。家犬的研究指出，現有技術以及實驗技術的準確性有限，因此對於設計出最佳的下一代技術來改善腫瘤的偵測，大有助益。
看門狗，預警致癌因子
不過，癌症研究人員的目標不只在改善偵測方式與療法，還希望能夠預防癌症。令人訝異的是，預防對癌症研究社群而言，是個挺新的觀念。心臟疾病的預防措施可以拯救數百萬條人命，這點心臟學者知之甚久，癌症領域卻到現在才開始注意到這方面。「化學預防」（chemo-prevention）這個名詞是30年前創造出來的，指的是利用化學藥物來預防癌症，但一直要到2002年10月，全美國的科學家才集聚一堂，辯論有關防癌的尖端知識。
現在的腳步加快了，因為研究人員正在檢驗各種可能的防癌物質。但要找到可能防癌物質的適當劑量，永遠都是項挑戰。的確，早期防癌物質的人體試驗因為沒有做到這一點，結果慘不忍睹。舉例來說，兩個預防肺癌的大型人體試驗結果，就出人意料之外：比起服用安慰劑的對照組，接受高劑量抗氧化物質β胡蘿蔔素的人，罹患肺癌風險增加了。
狗能否加快防癌研究的進展呢？最近的犬類研究已經幫忙確立了抗氧化物微量礦物元素硒的劑量，可以讓老年人的攝護腺裡會致癌的遺傳傷害降到最低。來自狗的忠告是：為了降低罹癌風險而服用像硒這樣的食品補充劑，多不一定就好。服用適量硒的老狗，攝護腺DNA受到的傷害，要比服用低劑量或高劑量的來得輕。比較腫瘤學者相信，大型的人體防癌試驗啟動之前所進行的犬類研究，可以讓尋找最佳防癌劑量的過程更順利，並讓腫瘤學者可以針對癌症使出致命一擊。
家犬還可以從另一個角度來協助人類預防癌症。許多年來，實驗室中的犬類讓我們更了解高劑量致癌化學物質的急性與長期效應。然而，家犬只要過自己的日子，就可以成為偵測房子內外低劑量致癌物質的尖兵（你可以讓牠們成為另一種「看門狗」）。由於家犬的壽命較短，因此遠在人得病之前，任何致癌的物質都會先讓牠們得病。
以石棉為例。人類多數的間皮癌（mesothelioma，胸腹腔內襯組織的惡性腫瘤）是接觸石綿所造成。症狀可以在疑似接觸石棉後30年才出現。研究人員現在也證實，家犬間皮細胞瘤也多與接觸石棉有關，最可能的情形是狗主人因為工作或嗜好而接觸過石棉。但對狗而言，從接觸石棉到診斷出間皮癌的時間比較短──不到八年。因此狗兒身上一出現癌症，就可以警告人們去尋找殘餘的石棉並加以補救。而且嚴密監控接觸過石棉的個人，也許可以及早診斷出間皮癌，趁時猶未晚之際，及早治療。
家犬也可以協助發現其他的環境危險因子。已經證實的有些地理「熱點」出現某些癌症的機率高得異常。例如住在美國加州馬林郡的女性，罹患乳癌的比率居全美之冠。為了找出熱點的致癌因子，科學家通常會比較癌症患者與一般人之間的基因與行為差異。比較腫瘤學者更進一步的努力，也為這些地區的家犬進行癌症統記的工作。如果住特定社區的寵物與人罹患癌症的比率都比平均高，人們就更有信心去懷疑環境裡的某些物質誘發了這些惡性腫瘤。
分析狗的組織甚至還可能更快找到特定的危險物質。許多有毒的化學物質，像是殺蟲劑，會累積在體脂肪。因此可以在常見的手術過程（如卵巢割除）或在屍體解剖時，將狗的組織收集起來。之後如果該地區的居民罹患某種癌症的比率特別高，研究人員就可以分析組織樣品裡不同化學物質的含量，以確定是否有含量過高且值得進一步探究的致癌因子。
三叔公為什麼不會得到癌症？
由於家犬罹患癌症是常見的事，因此或許可以協助解決一件古老謎團。幾乎每個人的叔公或舅公等長輩中，總有一位每天抽上兩包菸卻不會得肺癌。究竟是什麼因素讓人不會得到癌症呢？釐清謎團的方法之一，是找出不會罹患癌症的人，然後好好研究他們的基因、飲食與生活習慣。
是有這樣的一群人，那就是百歲人瑞。後來知道，多數人瑞的死亡原因不是癌症。但想要從一位102歲的老太太身上，可靠得知她青少年時期或中年時的飲食習慣與體能狀況，幾乎是不可能的。因此我們其中一人（華特斯）提出一個簡單的問題：家犬中是否也有像人瑞一樣不會罹患癌症。答案是肯定的（見左頁的〈拒絕癌症：最長壽者的啟示〉）。比較腫瘤學者走訪了擁有長壽寵物狗的主人，建立起「狗瑞」的生活史。加上可以從長壽狗蒐集到生物樣本（像是血液可以用來分析基因與檢查器官功能），及其好幾代的犬子犬孫，於是就有了一個獨特的田野實驗室，可以用來探索免於罹患癌症的遺傳與環境因子。
免於癌症的謎團也可以從另一個角度切入：比較狗與人易罹患癌症的差異性。就人而言，肥胖與富含動物性脂肪的飲食習慣，會增加罹患大腸癌的風險。雖然許多家犬都很肥胖，吃的也是高脂肪的食物，卻不常出現大腸、直腸癌。科學家現正想利用狗來當做大腸癌的「反面模型」，希望能找出不會罹患大腸癌的因子，好讓那些生活習慣助長大腸癌的人，不為大腸癌所苦。拒癌因子的知識，可能為不具有拒癌因子的人指出生活需要改變的地方。
以狗為師對抗癌症
以往比較腫瘤研究在大學醫院以及訓練動物腫瘤學者的實驗室中進行。不過，其他機構也已經了解到，這類研究可能有助於提供病患更佳的照護，因此也開始積極從事比較腫瘤學的研究。
2001年起，墨菲癌症基金會開始針對人與家犬都會罹患的攝護腺癌與骨癌，加快研發腳步來改善預防與治療的方法。美國紐約市的動物癌症基金會也贊助比較腫瘤研究，並在最近建立了健康與罹病動物的生物組織資料庫，供研究人員找出癌症風險的生物指標。2003年時美國國家癌症研究院提出了比較腫瘤學計畫，設計了自然罹患癌症狗參與的臨床試驗，並供應研究人員必需的高品質犬類專用試劑，以利深入研究犬類腫瘤的分子生物、蛋白質化學以及遺傳學。
而且，狗的基因組序列已經完成。發現到與狗某種癌症相關的基因，將可以讓研究人員確定，人類癌症是否有同樣的基因參與，以及參與的方式。罹患膀胱癌的蘇格蘭、罹患骨癌的洛威拿犬、以及罹患淋巴癌的黃金獵犬，都可以協助解釋遺傳與環境的悲慘組合所造成的癌症。
當然，無論是齧齒動物、狗或其他物種，用動物來模擬人類癌症都會有先天限制。就癌症而言，不可能有理想的動物模型（見94頁〈是否有理想的動物模型？〉）。最好的科學會問好的問題，然後利用最有可能獲致有意義答案的研究工具。根據這個規則研究，有時就會轉而向狗兒尋求難解的答案。
人與寵物癌症的有趣相似之處，曾經只是令人好奇，現則在已經有系統地利用，以將癌症從殺手轉變成死不了人的討厭毛病。比較腫瘤學者並不會在動物身上誘發癌症，而是以憐憫之心對待家犬，因為讓牠們受苦致死的癌症，在人類與人類的最好朋友身上都會自然發生。比較腫瘤學者在用人類最好的朋友來審判腫瘤這個殺手，是為了同時拯救狗兒與人類自己。
（本文由科學人提供，原載於科學人2007年1月號）
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▌德研究：唐代衰亡因氣候變遷
▌文╱科科報編輯小組
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德國一項研究指出，中國唐代衰敗的原因之一，可以歸因於季風循環改變，乾旱與夏雨不足，導致作物欠收，引發農民叛亂。
上週《自然》期刊報導，德國波茨坦地學研究中心學者根據廣東湛江湖沉積物分析，發現過去一萬五千年來，有三個冬季季風強而夏季季風弱的周期。最後一個時期介於西元700至900年，也就是唐代後期，導致唐朝在907年滅亡。
研究也發現，太平洋的另一側－中美洲也有類似的情況發生，使得馬雅文明精華時期幾乎和唐朝在同一時期結束。
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