【摘 自】科學人雜誌2006年7月號 第 53 期
【中文章名】剖析疼痛，對症下藥
【外文章名】Toward Better PAIN CONTROL
【作 者】巴斯包姆 ( Allan I. Basbaum ) 、朱里斯 ( David Julius )
【譯 者】潘震澤
知識分類：醫學
人人都有過疼痛的經驗，但疼痛到底如何產生、止痛藥為什麼有效、又為什麼會有副作用？科學家現在對這些細節有更多了解，也有了新的療法，可望更有效控制疼痛。
抽痛、癢痛、持續痛、戳痛、刺痛、撞擊痛、劇痛；不同類型的疼痛，帶來的不適感各異；但有一點相同，就是受疼痛折磨的人，都希望疼痛能夠停止。
然而，今日最多人使用的止痛藥，基本上是用了好幾世紀的民間土方，譬如從罌粟花提煉出來的嗎啡與其他鴉片類，以及從柳樹皮萃取出來的阿斯匹靈。雖說這些藥物確實能止痛，但各有局限。阿斯匹靈及其他非類固醇消炎藥（NSAID），好比布洛芬（ibuprofen），對於大部份的嚴重疼痛無效；就算是作用最強的鴉片類藥物，也不是對每個人都有效。再者，它們都可能有嚴重的副作用，病人也經常對它們產生耐受性，必須使用更高劑量才能獲得止痛療效。
過去20年，神經生物學家對於傳遞疼痛訊息的細胞路徑和特殊分子，已有長足的了解；如今，科學家正利用這些知識來設計新的止痛療法，不單更有效，副作用也更低。的確，目前研發中的止痛療法之多，已超過本文的篇幅所能涵蓋。
火粒子
17世紀的法國哲學家笛卡兒曾提出一個理論，來解釋人們如何感覺疼痛。他的看法是，無論是捏、打或戳的動作，基本上都拉動了某根神經索，而敲響腦中某個疼痛的警鈴。笛卡兒認為，如果某人的腳遭到火燒，「快速移動的火粒子」將引起騷動，「而沿著神經纖維傳遞，一路上到腦部才停止。」
其實，笛卡兒的想法不算太離譜。一般說來，疼痛源自身體周邊組織，好比皮膚、內臟或其他位於中樞神經系統以外的區域，也就是不屬於腦與脊髓的部位。當腳趾踢到硬物或身子靠上發燙的爐子，都會活化稱為「痛覺受器」的神經元（神經細胞）；這些神經元專對傷害性刺激產生反應，好比說極端的溫度或機械壓力，或者是組織受傷或發炎時產生的化學物質。
痛覺受器有兩個分支：其中之一伸往周邊、連接到各小塊組織上，可偵測感覺；另一分支則通入脊髓（見49頁〈感覺疼痛〉）。介於兩個分支間的神經細胞本體，則位於脊髓外的某個構造裡。當周邊分支的特殊偵測分子，碰上出現在皮膚或內部器官的有害物質，就會引發神經脈衝順著神經線路傳遞，經由通往中樞的分支，進入脊髓當中稱為「背角」的區域。在此，痛覺受器的神經末梢會釋放稱為神經傳遞物的傳訊分子，活化背角的神經元，促使它們將警報上傳至腦部。雖然我們一般都把痛覺受器視為感受痛覺的神經元，但它們的功能只是告知身體，有潛在的傷害性刺激存在；真正將訊息解讀為疼痛，並讓我們發出「好痛！」叫聲的，其實是腦。
並非所有的疼痛都會帶來麻煩。舉例來說，一些伴隨輕微組織受傷（好比拉傷或擦傷）的劇烈疼痛，是有保護作用的：它讓生物避免進一步的受傷；同時，這種疼痛通常為時不長，會隨時間逐漸消退。
最讓病人（還有醫生）難過的，是持續不消、且難以治療的疼痛。這種情形通常是因為引起痛覺的傷害或發炎，一直都存在的緣故。譬如關節炎的疼痛，就是來自持續的發炎；伴隨侵入式癌症而來的疼痛，則大多肇因於組織的受傷及發炎。
還有其他情況，持續不消的疼痛是來自神經病變，由神經細胞本身受到傷害所造成。這種持續性的疼痛，可能是因為多發性硬化症、中風或脊髓傷害等，造成中樞神經系統的神經元受損，也可能來自周邊神經的傷害。例如截肢者對已經不存在的肢體仍感覺疼痛（幻肢痛），或是曾染上疱疹但已消退的人，多年來皮膚仍有燒灼感（疱疹後神經痛），都是為神經痛所苦。當這種疼痛持續不消時，就已經不是身體受傷或其他病症所引起的症狀了；它本身就是神經系統的疾病，需要尋求疼痛專科醫師的診治。
無止境的疼痛
身受難以控制的疼痛所苦的人，有個共通特點，就是他們對刺激異常敏感：有人是對一般的疼痛刺激反應過度（痛覺過敏），有人則是對一般正常無害的刺激過度反應（異位疼痛）。對患有異位疼痛的人來說，身上衣物輕微碰觸皮膚，或是彎曲身體關節，都可能產生無法忍受的疼痛。
生物學家目前已知，這種增高的敏感度（敏感化）來自神經細胞的分子或結構改變。例如在身體周邊，促進發炎反應的分子可能影響痛覺受器，對偵測到的有害刺激過度反應；甚至在沒有任何環境刺激下，這些發炎分子也可能促使痛覺受器發出訊息。
敏感化還可能是因為中樞神經系統的變化，導致痛覺傳遞路徑的活性增強。這種改變可能持續好長一段時間，改變的情況包括對神經傳遞物（由痛覺受器釋放）產生反應的受體數量增加，甚至還可能是神經線路出現新的接線，以及喪失了原本抑制疼痛訊息的神經細胞。這種有中樞神經系統參與的情況，稱為中樞敏感化。
不論是哪個過程出問題，持續不斷的疼痛都會造成敏感化，也使得不舒服的感覺更為惡化及延長。因此，許多研究人員在尋求新的止痛藥方時，都會把解除痛覺過敏及異位疼痛列入優先考量。另外，病人也必須體認，對於持續的疼痛，不應該強迫自己忍受，而需要積極的治療，以免進一步造成敏感化。
找出疼痛的源頭
在尋求新的止痛劑時，大多數努力的方向，都朝向一般發出疼痛訊息的位置，也就是身體周邊。痛覺受器用來偵測有害刺激的某些特殊分子，很少出現在身體其他地方。若能阻斷這些分子，將可能關閉疼痛訊息的傳遞，而不至於干擾其他的生理活動，因此可避免產生不必要的副作用。
今日最常用的阿斯匹靈及NSAID等止痛劑，主要作用於周邊。當有組織受傷，傷處各種細胞會大量釋出稱為前列腺素的化學物質，作用在痛覺受器感知疼痛的分支，降低其活化的門檻。阿斯匹靈及NSAID抑制了細胞用來生成前列腺素的酵素群（環氧化酶
）。這些在一般藥房就可買到的非處方藥，消除了一般常見的疼痛，但它們也抑制了體內其他部位的前列腺素生成，經常引起胃痛、腹瀉以及潰瘍等副作用。這些問題使得這種藥物無法長期使用，劑量也受到限制。
為了降低胃腸道的副作用，許多藥廠發展了針對環氧化酶
-2（COX-2）的系列藥品。由於COX-2通常不在胃腸道運作，因此作用遭到阻斷後，應該不會引起傳統NSAID類藥物帶來的副作用。這類抑制COX-2的新藥，是否真的對胃比較溫和，還有待驗證，但它們本身的問題已經浮現。例如，用於消除關節炎疼痛的處方藥偉克適（Vioxx，有效成份為rofecoxib），已發現會大幅增加心臟病及中風的風險而遭到下架。至於其他COX-2抑制劑的不良副作用，也正嚴密評估中。
辣椒素現身
由於科學家發現一些幾乎只存在痛覺受器的作用目標，因此選擇性止痛藥物的發展，也出現契機。其中最吸引人的目標是辣椒素受體。該受體是一種離子通道，出現在許多痛覺受器的細胞膜上，不只對辣椒的辛辣成份起反應，也對傷人的熱及質子（造成酸性的氫離子，在發炎組織中特別多）起反應。在這些化學物質存在下，或是體溫超過43℃，該離子通道就會讓鈉與鈣離子湧入痛覺受器；由此生成的訊息，則由腦部判讀成熱、發炎或辛辣食物所引起的燒灼感。
因此，能夠抑制辣椒素受體的物質，應該就可以減輕由發炎引起的疼痛。的確，在實驗動物身上，這類「拮抗劑」可消除由轉移性骨癌（由他處轉移至骨骼並使骨組織受損的惡性腫瘤）附近的酸性環境所引起的劇烈疼痛。今日，許多製藥公司正爭相發展辣椒素受體的拮抗劑。
操弄辣椒素受體的做法還不僅於此。在某些情況，刻意刺激辣椒素受體，反而可以消除疼痛。對於手術後傷口復原或是神經受損（因感染人類免疫不全病毒、疱疹發作以及糖尿病所造成）而出現搔癢及刺痛感的病人，醫生會開立含有辣椒素的外用藥膏，以消除疼痛。這種藥膏確實的作用方式仍不清楚，但長時間使用低劑量的辣椒素，最終可能造成辣椒素受體對一般刺激的反應下降，或是耗盡痛覺受器釋放的神經傳遞物。
阻斷其他通道
位於痛覺受器的周邊分支還有一種分子，也可能成為藥物作用的目標，而引起製藥公司的興趣。所有的神經元都擁有鈉離子通道，它會隨細胞膜電位變化而開啟，因而產生動作電位，可將訊息從上個神經元傳給下一個。目前，有許多不同形式的疼痛（特別是去一趟牙醫診所引起的），可利用局部麻醉劑來止痛，原理就是將這種電位控制型的鈉離子通道暫時去活化。重點是這種局部麻醉劑必須用在引起疼痛的部位；要是把整個神經系統的鈉離子通道都給抑制住，可是會出人命的。
不過，痛覺受器卻擁有一種特別的電位控制鈉離子通道，稱為河魨毒（TTX）不敏感型，而中樞神經系統裡並沒有這一型。因此，能夠阻斷這一型鈉離子通道的藥物，就能夠施予全身，而不至於有不良作用。有研究顯示，這種藥物可降低受損周邊神經的過度反應，而可能消除一些神經痛。不幸的是，至今製藥界仍未成功研發出這種通道的選擇性抑制劑；部份原因是它與廣泛分佈於神經系統的TTX敏感型鈉通道十分近似。
或許，可以使用一種稱為RNA干擾的新技術，將該離子通道加以消除。這種做法，是將一種稱為短小干擾RNA（siRNA）的小分子引進生物體；siRNA會引發信使RNA的分解，而阻斷某些不受歡迎的蛋白質生成。這項技術已運用在人身上，就某些視網膜毛病進行研究；但想要從RNA干擾技術變成止痛藥物，還是相當大的挑戰。一如基因治療的做法，很可能會使用病毒將siRNA引進體內，這一點則有安全的顧慮。使用這種做法止痛是否可行，還需要時間證實，但這種可能性仍然讓人興奮。
假若藥廠真的研發出所謂的「魔術子彈」止痛藥，亦即某種化合物，可以專一而且有效去除痛覺受器上、與痛覺傳遞有關的分子活性，那麼頑強的疼痛就可以消除了嗎？大概還不成，因為單只關閉痛覺傳遞路徑的一個入口，可能還不夠。
假想有某個藥物，可將緩激肽
的受體給去除；緩激肽是身體周邊出現發炎反應時，生成的一種胜肽
（小型蛋白），可強力刺激痛覺受器。那麼，能阻斷緩激肽
受體的拮抗劑，必定可以防止這些受體造成的痛覺受器活化。然而，對於在受傷或發炎反應時生成的其他痛覺分子，好比質子、前列腺素及神經生長因子等，該藥物並沒有作用，神經元仍可對它們產生痛覺反應。同理，只把辣椒素受體給限制住，或許也不會消除所有由質子所引起的痛覺；因為在某些情況下，質子可活化痛覺受器上、另一批稱為酸感性離子通道（ASIC）的偵測器。
從脊髓下手
解決上述問題的方法之一，是針對多重痛覺傳遞機制，同時給予雞尾酒式的抑制分子組合。不過另有一個做法，是針對作用在中樞位置的分子，來阻斷所有痛覺受器將痛覺訊息傳給脊髓神經元，不論一開始是什麼刺激活化了這些痛覺受器。
嗎啡及其他鴉片類物質的結合目標「鴉片受體」，位在痛覺受器伸入脊髓的分支上，所以它們使用的就是上述「後發制人」的策略。鴉片類物質活化這些受體後，會抑制神經傳遞物的釋放，因此阻斷了將痛覺訊息傳給脊髓神經元的過程。此外，鴉片類物質也會降低脊髓背角神經元對疼痛訊息的反應。由於這類藥物作用於脊髓，理論上可以治療所有類型的疼痛，但它們對與發炎有關的疼痛，效果最佳。
不幸的是，全身上下包括腦及胃腸道系統裡的神經元，都帶有鴉片類受體。這種到處都在的特性，也就解釋了嗎啡及同類化合物所引起的廣泛副作用，例如嚴重便秘及呼吸中止等。這些問題可能限制了病人能夠安全使用的劑量，也影響了醫生開立處方的意願。許多醫生對於開立鴉片類處方有所顧忌，理由是怕病人上癮；只不過，為了止痛而服用鴉片的人當中，出現成癮的情形並不常見。為了避免一些不良副作用，鴉片類藥物往往是直接注入脊髓外圍充滿液體的腔室；此外，也可能經由注射（針對手術後疼痛）或是以靜脈插管灌注（針對慢性疼痛）的方式施予。
鴉片類的替代藥物，也是有的：可干擾鈣離子通道的藥物，也就能阻斷痛覺受器的脊髓端釋放神經傳遞物。鎮頑癲（Neurontin，有效成份為gabapentin）是種抗癲癇藥物，可與某種鈣離子通道的特定次單體作用，而能消除某些疼痛。另一種相當新的藥物，稱做Prialt（有效成份為ziconotide），是由某種太平洋芋螺的毒素衍化生成，可抑制一種稱為N型的鈣離子通道。
一如鴉片類受體，N型鈣離子通道也分佈在整個神經系統。如果ziconotide經由全身給予，血壓將驟降；因此，一般以注入腦脊髓腔的方式給予。雖然該毒素可阻斷疼痛，但它仍可能在中樞神經系統引起不舒服的副作用，包括頭昏、噁心、頭痛以及神智不清等。因此，ziconotide大多用於對其他止痛藥都無效的癌症末期患者（見2005年5月號〈芋螺毒素，止痛妙藥〉）。
最近，作用於大麻素受體的藥物也進入了臨床試驗；大麻素受體是大麻在人體內作用的位置。看起來，這類物質可經由數種方式來降低疼痛，包括干擾痛覺受器與其標的細胞間的訊息傳遞，以及降低發炎細胞的活性。
防範災難
有些研究人員專注於脊髓神經元，不讓它們對痛覺受器所分泌的神經傳遞物起反應，尤其是痛覺訊息的主要攜帶者──麩胺酸。麩胺酸在脊髓背角可活化好幾種受體，其中的NMDA受體負責中樞的敏感化，也成為新一代止痛劑的作用目標。
人體內每個神經元上都帶有某種NMDA受體，因此，抑制所有的NMDA受體將帶來嚴重副作用，包括記憶喪失、癲癇發作及身體麻痺等。為了避免這些反應，研究人員針對主要存在於背角的NMDA受體亞型，試圖牽制它們的作用。某些物質能與帶有NR2B次單體的NMDA受體結合，在動物實驗得出讓人鼓舞的結果。例如脊髓液中直接注入某個NR2B抑制劑的小鼠，比起沒有接受注射的小鼠來，對痛覺較不敏感；此外，對於周邊神經受傷的小鼠，該藥物也消除了牠們的異位疼痛。
好些痛覺受器也釋放胜肽類神經傳遞物，像是P物質及降鈣素基因相關胜肽（CGRP）。這些胜肽作用於特定受體，活化了脊髓中傳遞痛覺的神經元；因此，阻斷這些胜肽與受體的互動，顯然頗有止痛的希望。只不過事與願違：選擇性阻斷P物質的作用目標「神經激肽-1受體」（NK-1受體）的止痛臨床試驗失敗；可能原因是，只阻斷該受體並不足以止痛。至於抑制脊髓當中CGRP的活性是否就能夠止痛，目前還不知道，但製藥界發展中的消除偏頭痛藥物，作用方式就是防止CGRP釋入腦部表面的血管。
斬殺信使？
要是所有嘗試改變疼痛訊息傳遞的努力都失敗了，我們還可以考慮幹掉送信者。不過，切斷痛覺受器通常得不償失，因為先前提過，神經受傷可能造成更頑強、持續更久的疼痛。切斷脊髓當中將訊息傳向腦部的通路（脊髓索切斷術），一度常用，如今則只用在對所有止痛治療都不起反應的癌症末期病人。這種手術的問題在於：外科醫生無法選擇性地只切除「痛覺」通路。
目前，這個問題有個可能的解決之道，已在動物身上實驗成功而引起相當注目；這是種分子療法，能消滅一小批接收痛覺受器輸入的脊髓神經元。這種殺死細胞的療法，是將P物質接上肥皂草毒素（saporin）；當P物質與神經細胞上的NK-1受體結合時，整個化合物會被納入細胞質當中，然後釋出肥皂草毒素，而將神經細胞殺死。由於該化合物只會進入帶有NK-1受體的細胞，因此研究人員期望副作用能降到最低。
不過，去除脊髓當中的神經元，只能當成非常手段：中樞神經系統的神經元一般不會再生，因此改變無論是好是壞，都將永久存在。周邊神經系統就沒有這種永久的特性，周邊神經元遭切斷仍可再生。理想情況下，修剪痛覺受器的療法（好比使用高劑量的辣椒素），可去除偵測訊息的分支而止住疼痛；稍後該分支還可重新長回，恢復原本偵測痛覺的功能。
以神經元為作用目標，可能不是克服疼痛的唯一做法。研究顯示，中樞神經系統負責提供神經元營養的神經膠細胞，在周邊神經受傷後也會展開行動。神經膠細胞會移至脊髓背角的受損神經相關區域，然後釋出一些化學物質，刺激痛覺受器末梢在脊髓釋放神經傳遞物，造成持續不消的疼痛感。神經膠細胞釋出的物質，包括生長因子和稱為細胞素的多種分子，還會讓背角神經元變得過度活化；能夠壓抑這種神經元過度活化的藥物，也將能夠幫忙消除這種過度的敏感。好些研究團隊正在努力尋找，神經受傷時是哪些分子通知並活化神經膠細胞，以及抑制這些分子的方法。
有趣的是，脊髓膠細胞受到活化而分泌的物質裡，前列腺素是主要的一類；它們經由阻斷背角神經元上的甘胺酸受體，而強化了疼痛。甘胺酸是種抑制性神經傳遞物，通常會讓這些背角神經元安靜下來。因此NSAID的作用，可能不只如我們熟知，是在周邊干擾前列腺素的生成，還可能抑制了膠細胞的COX酵素。如果是這樣的話，將COX抑制劑直接送入脊髓液，將可能降低由全身給予NSAID所造成的副作用。強化甘胺酸受體活性的藥物，也可能阻擋痛覺訊息傳向腦部。
知覺的問題
本篇文章討論了一系列治療疼痛的實驗性做法，用在動物身上都頗有希望。其中最讓人興奮的，是有些方法在對付由發炎及神經病變所引起的難纏疼痛時，不單可降低過度敏感，同時還保留了正常感覺，造成的副作用也還能忍受。但它們真的能幫助病人嗎？對各種疼痛都有效嗎？這些問題還有待回答。
另一個值得細究的做法，是使用行為療法而非藥物，來治療頑固的疼痛，特別是與纖維肌痛症及大腸激燥症有關的情況；這類疼痛的生理成因，還沒有人能確認。約在10年前，加拿大馬吉爾大學的研究人員發現，催眠可以改變人腦的活性，以及對疼痛的知覺。科學家先給志願受試者催眠暗示：他們浸置在熱水當中的手，要比實際情況來得更不舒服，或沒那麼不舒服。
研究人員同時利用正子斷層掃描器，來監測這些人腦部的活性。他們發現受試者腦中，對物理刺激強度產生反應的體感覺皮質，在兩種情況下的活性相同；但另一個稱為扣帶皮質的腦區，在相信自己接受了較不舒服刺激的情況下，變的更活躍，顯示催眠改變了這些人對於感覺的認知。如果研究人員更了解腦如何調節疼痛經驗的話，將可能發展更好的認知療法，來調整病人對痛覺的知覺（譯註：知覺是人對感覺的主觀認定）。
19世紀的美國詩人狄瑾蓀經常想著疼痛，她在一首作品裡寫到：
痛擁有空白的元素；
它無法回想
痛從何時開始，或是否
有哪一日沒有痛。
痛沒有未來，只有自己。
我們只希望，持續研究痛覺機制能得到安全有效的療法，改變疼痛的未來，好比回到疼痛開始前的時光。 （本文出自SA 200606）
紓解疼痛新方向
■稱為痛覺受器的特殊神經細胞，會對傷害性刺激產生反應，並將訊息傳給脊髓當中的神經細胞；接著，再由脊髓神經細胞把訊息傳入腦部。
■痛覺線路當中的痛覺受器及其他神經細胞，都擁有特殊分子，可偵測引起痛覺的刺激。以這些分子為目標，可能發展出更少副作用的止痛新藥。
