來自印度的香料妙藥
Spice Healer

【摘　　自】科學人雜誌2007年3月號
【中文詞條】來自印度的香料妙藥
【外文詞條】Spice Healer
【作　　者】斯蒂克斯 ( Gary Stix )
【譯　　者】潘震澤

知識分類：生命科學

薑黃粉末。

咖哩香料中的薑黃，是否能治療包括阿茲海默及癌症等諸多疾病？

尋找新藥的過程可是變化多端，從古老民俗藥典中仔細搜尋，或是在林間散步時隨手摘起一株植物，所在多有。許多藥效確鑿的藥物，最早是從樹木、灌木、軟體動物，甚至泥土中得來；好比阿斯匹靈來自柳樹皮，降膽固醇的史達汀（statin）來自某種黴菌，還有抗瘧疾的青蒿素（artemisinin）來自傳統中藥使用的一種灌木。只不過，1990年代美國的薩滿（Shaman）製藥公司籌措了9000萬美元，大張旗鼓想從傳統知識中尋求新藥的點子，結果卻是不得不降低眼界，淪為販賣營養補給品的公司，而在幾年前終告關門大吉。

如今，這股潮流可能又有回頭的跡象。最近有好些天然物質受到詳細的檢驗，像是紅酒當中的白藜蘆醇（resveratrol）以及魚油裡的ω-3脂肪酸；因為初步研究顯示，這些價格不高的化合物可能具有治療及預防疾病之功效，同時也沒有多少副作用。還有，從亞洲植物薑黃（Curcuma longa）提煉出的橘黃色粉末「薑黃素」，也加入了這個行列。自古早以來，薑黃就是食物的調味劑及防腐劑，好比煮咖哩肉及燒烤時所用的作料；到如今，薑黃的使用已不只於此。

譬如在即將出版的一本書裡，把薑黃裡具有生物活性的成份（包括薑黃素及統稱「類薑黃素」的相關物質）說成是具有抗氧化、抗發炎、抗病毒、抗細菌和抗黴菌等性質，而有對抗癌症、糖尿病、關節炎、阿茲海默症以及其他慢性病的潛力。2005年一年內，美國國家醫學圖書館期刊文獻檢索系統（PubMed）資料庫裡，就有將近300篇的科技論文提到薑黃素，五年前一年只有100篇左右。

研究薑黃素的科學家之所以受到這個化合物吸引，是由於薑黃素對身體可能產生許多寶貴的作用，同時毒性顯然甚低。這些偶爾戲稱自己為「薑黃素學家」的研究者，正思考如何利用這個香料及其衍生物，針對一些讓人生畏的疾病，發展出廉價的預防藥物，而不只是用於治療而已。就算是為了治療的目的，薑黃素也有一些吸引人的特性；由於它可作用於相當多的生物反應路徑，因此對治療癌症可能有所幫助：惡性腫瘤細胞將需要經過多重突變，才可能避免薑黃素的多角攻擊，因此也較不容易取得抗藥性。

但問題是，這個物質真的已經準備就緒、可以廣泛使用了嗎？有證據顯示，還是有謹慎行事的必要。在PubMed超過1700篇有關薑黃素的論文中，就有一些研究指出，能夠影響這麼多生物反應的化合物，有時也可能誤觸開關，反而促使疾病的生成。

長遠的醫學歷史

薑黃的醫學史，可上溯5000年之久，印度語、華語及坦米爾語裡，都有薑黃這個字詞。在5000年前古印度的阿育吠陀醫學系統裡，薑黃是用在傷口復原、血液淨化以及胃部疾病的主要藥劑。

PubMed中第一篇有關薑黃素生物活性研究的報告於1970年出版，由一群印度研究人員提出，其中指出薑黃素對大鼠膽固醇含量的影響。薑黃素研究的腳步，於1990年代中加快了起來，其中一位帶頭者是先前任職美國基因科技公司的科學家阿格瓦（Bharat Aggarwal）。在研究薑黃素之前，阿格瓦曾採用不同的做法尋求癌症的治療，該項工作輾轉把他導向薑黃素這個化合物。

1980年代，阿格瓦與他在基因科技公司的團隊，最早分離出兩種重要的免疫分子：腫瘤壞死因子–α與β，這兩個分子經認定為具有潛力的抗癌物質。局部給予這些分子，確實能殺死癌細胞；但如果讓它們在血流中廣泛循環，就會展現不同的特性，而成為強效的腫瘤促進分子。腫瘤壞死因子會活化一種名叫細胞核轉錄因子–κB（NF- κB）的重要蛋白質，後者會再啟動一系列參與發炎及細胞分裂的基因。

由於發炎與癌細胞複製失控之間具有關聯，促使阿格瓦回歸其出身本源。1989年，他轉到德州大學安德森癌症中心任職，並開始尋求可以抗發炎及抗癌的化合物。他想起年輕時在印度讀到，薑黃是阿育吠陀文獻中的抗發炎藥，於是決定一試。阿格瓦回憶道：「我們從廚房取了些薑黃，丟給一些細胞；讓人難以置信的是，薑黃完全阻斷了腫瘤壞死因子與NF-κB的生成。」

接下來，阿格瓦發表了幾篇研究報告，顯示NF-κB的通路遭到薑黃素阻斷後，可抑制多種癌細胞的複製與擴散。這項研究工作也成了安德森癌症中心執行早期、小型臨床試驗的起點：他們在治療胰臟癌及多發性骨髓瘤時，用薑黃素做為輔助治療。目前還有好些臨床試驗在各地進行，包括結腸癌及阿茲海默症的預防。早期的細胞或動物研究結果顯示，薑黃素可能對抗好些發炎性病症，包括胰臟炎、關節炎、不明原因腸道炎、結腸炎、胃炎、過敏及發燒在內。此外，薑黃素對糖尿病、自體免疫及心血管疾病等問題，也都可能有所幫助。

到目前為止，要證明薑黃素對癌症及其他疾病有所療效所必需的大型臨床試驗，還沒有開始執行。不過，對於這個由達伽馬東航之旅帶回歐洲的香料，阿格瓦可是不遺餘力的鼓吹者；在與他人共同編撰的一本新教科書中，他所執筆的一章即以〈薑黃素：印度純金〉為名。

安德森癌症中心是全球首屈一指的癌症治療機構，對於薑黃素這個還未通過完整臨床試驗嚴密檢視的藥物，卻也超乎尋常地加以背書。該中心網站的「常見問答」網頁，推薦了某個薑黃素的批發商，可供購買之需；阿格瓦則是該批發商的支薪發言人。該批發公司甚至還發佈了新聞稿，宣稱該公司產品是安德森癌症中心的「指定藥材」。

安德森癌症中心網站的常見問答中，建議癌症病患逐步增加薑黃素的每日劑量至8公克，那是一般印度飲食中用量的40倍左右；相對來說，多數藥劑中的薑黃素量則是以毫克計。該網頁甚至還宣稱：「使用八週後，將有顯著成效。」當問到他是否擔心每日8公克的劑量，會帶來任何副作用時，阿格瓦表示，其他機構進行的小型臨床試驗甚至把劑量加到12公克；使用安德森癌症中心建議劑量的病人，如果出現任何不良副作用，早就通知他了。這位自己每日也服用薑黃素藥丸的研究員，對於尚未進行嚴密控制、大規模臨床試驗的藥物，所應具有的戒慎之心，置若罔顧。他說：「一般人都服用許多補品，但若服用薑黃素，我認為就不需要任何其他補品了。」

薑黃素會助長癌症嗎？

安德森癌症中心的常見問答網頁與各個機構發佈的諸多新聞稿中，都只稱道薑黃素的神奇功效，卻忽略了有一小部份文獻指出薑黃素的黑暗面，即該香料有時可能助長了癌細胞的存活。2004年，以色列雷荷弗特市魏玆曼科學院分子遺傳系的蕭爾研究了「NAD(P)H對苯二酮脫氫酶」（NQO1），那是調節細胞裡p53這個重要蛋白質的酵素；p53負責生物的防禦機制，當細胞裡p53的含量增加，就會誘導癌細胞或受損細胞停止分裂，甚至進行自殺。

蕭爾及同事發現有個抗凝血劑「雙香豆素」及相關化合物，會阻斷NQO1的作用，也使得p53無法發揮作用。他們想知道，如果讓正常及骨髓性白血症細胞接觸了像薑黃素及白藜蘆醇一類的抗氧化劑，對細胞裡的p53有什麼影響。讓他們吃驚的是，經由抑制NQO1，薑黃素也阻斷了p53將異常細胞送上死刑台之路。這項結果於2005年發表在《美國國家科學院學報》，此外還有少數研究人員也發表了類似的結果。對於這類報告，阿格瓦的回應是指出結果與之相反的研究，說薑黃素實際上活化了p53。

如今，臨床研究人員必須面對的問題是，蕭爾利用細胞培養的工作，與病人實際服用薑黃素之間，是否有所關聯。魏玆曼科學院的研究小組用於細胞培養的薑黃素濃度，在10~60μM之間，與安德森癌症中心執行的某些試管實驗所用的濃度相當。但由於人的胃腸道對薑黃素的吸收能力不佳，而吸收進入人體的薑黃素又會很快遭到分解，因此蕭爾指出，一天服用8公克薑黃素的病人，就算胃腸道及肝臟裡薑黃素的濃度可能較高，但血中濃度大概不會高過2μM。如果研究人員能發展出增加血中薑黃素濃度的各種方法，將可能提升並維持血中的薑黃素濃度。

安德森癌症中心網站常見問答的8公克推薦劑量，可能傳達了證據確鑿的假象；而血中薑黃素的實際濃度過低，將會是個挑戰，不斷困擾薑黃素研究人員。如果說薑黃素確實具有治病功效，那麼增加服用量也就成了不可避免的要求。研究人員引用動物實驗做為薑黃素擁有諸多益處的根據，但動物實驗使用的劑量換算成給人服用，則比8公克為低，造成的血中濃度也只在nM的範圍（譯註：比μM低1000倍）。蕭爾說：「我們無法解釋，那麼低的薑黃素濃度，怎麼樣給實驗動物帶來好處。」

對新藥而言，決定劑量是最重要的事；在高劑量下，任何藥物都帶有毒性，包括阿斯匹靈在內。對大多數新藥而言，造成血中理想濃度的最佳劑量，通常是在細胞培養以及小鼠身上反覆進行的臨床前試驗所得出的。只不過，各大藥廠並不會搶著進行決定薑黃素最佳劑量的試驗。藥廠一般偏好作用點明確的藥物，像是作用於某特定受體以產生療效、同時副作用又低的藥物；至於具有多重作用的藥物，理論上產生不良副作用的可能性也會增加；另一個原因則是民俗藥物的所有權歸屬問題相當擾人。

關於生物剽竊最出名的智慧財產權訴訟案例中，薑黃是個範例。控方是印度政府支助的研究單位，案由是1995年由美國密西西比大學取得、把薑黃用於治療傷口的一項專利。在印度科學及工業研究委員會質疑該專利是否符合「全新發明」的專利申請標準之後，美國專利及商標局取消了該項專利。印度科學及工業研究委員會提出一篇1953年發表在印度期刊有關薑黃的論文，並提供了有關薑黃療效的古老梵文參考資料。

之後，美國專利及商標局針對薑黃素這個萃取物的特定使用方式，又核發了一些專利。只不過前述的專利駁回判例，代表藥廠永遠不可能取得涵蓋範圍較廣的「產品」專利；而唯有這樣的專利，才有助於他們阻止競爭者根據該香料製作藥物。有些小公司仍在嘗試開發該物質的潛力，方法是改變化學組成以加強作用；並試圖製造出全新化合物，以加強智慧財產的保護。

美國聖地牙哥的雄荷公司計畫於今年讓某個治療痤瘡的藥物進入第一期臨床試驗，該藥物是薑黃素的衍生物，由該公司與北卡羅來納大學合作研發。同樣的，北卡羅來納州三角研究園區的「咖哩製藥公司」也在籌措資金，準備將艾茉莉大學製作的幾個薑黃素衍生物推進臨床試驗。只不過目前這個時代，重視的是藥物作用目標明確，因此對藥物副作用心存忌諱的創投資本家，都不大敢投資作用於多重路徑的新藥。就算是身為咖哩製藥公司的共同創辦人、還擁有幾種薑黃素專利的阿格瓦，也宣稱化學家可能很難改進大自然的產物；他說，改變薑黃素的結構，可能只會在病人身上造成有害的副作用。

如果發展薑黃素藥物的多重阻礙得以克服，安全性也能有所保證，則可望在主流藥物之外，提供一個便宜的替代選擇。任職加州大學洛杉磯分校及榮民醫院的寇爾，根據在老鼠身上所得的正面結果，正在籌劃一項人體試驗，目的在測試薑黃素能否防止類澱粉斑的堆積，那可是阿茲海默症病人腦中的大患。如果試驗成功，寇爾與共同研究者（也是他妻子）莎莉弗勞契計畫推出一些方子，可與食用油混合（增加生物利用的機會），隨食物進入體內，以減緩斑塊的堆積。在如今老年人愈形增多的社會，這樣的食譜，無論貧富，都將可以負擔得起。 （本文出自SA 200702）

藥學新寵：薑黃

【摘　　自】科學人雜誌2007年3月號
【中文章名】藥學新寵：薑黃
【作　　者】陳惠文

知識分類：醫學、生命科學、科學史

明代李時珍在其著作的《本草綱目》中，就已經描述了薑黃、鬱金這類薑科植物的形貌與療效。此幅薑黃圖取自日本人岩崎常正在19世紀出所著的《本草圖譜》，原圖佔兩頁，因此中間留下禎裝的空隙。

不論藥用與食用，薑黃在東方都具有悠久的歷史，現在它的香味，正吸引科學家深入探究它的醫療功效。

薑黃，是我們常吃的薑嗎？非也。薑黃雖然是薑科植物的一種，但並不是我們一般吃的薑母鴨或薑絲炒大腸所使用的薑。薑黃是數千年來在印度醫書《阿育吠陀》（Ayurveda）和中藥裡常見的一種藥材，也是好吃又便宜的辛香料，我們常見的咖哩帶著極其鮮豔的黃色，就是因為薑黃的成份。咖哩在印度飲食中扮演相當重要的角色，近年來西方人對印度老年人罹患阿茲海默症的比率遠比其他國家低而感到有趣，從飲食文化的研究分析中發現，其主要原因可能是食用了大量的咖哩，有這麼神奇嗎？進一步的研究竟然發現，咖哩中主要的成份薑黃，可以抑制β類澱粉蛋白的聚合顆粒沉積在腦神經突觸的間隙，因此推論薑黃能預防阿茲海默症所造成的老人痴呆症狀。這個研究使得薑黃吸引眾人的目光，成為許多病患的希望，以及科學研究者開發新藥的目標！

藥用歷史悠久

薑黃（Curcuma longa L.）為薑科（Zingiberaceae）薑黃屬（Curcuma sp.）的植物，原產於印度、東南亞、中國的四川、廣東、雲南一帶，以及台灣，主要是使用其根莖部份。使用薑黃的歷史可回溯數千年，在印度傳統醫學上，薑黃因為具消炎效果而經常使用於抑制關節疼痛，並用於外敷傷口。根據中醫典籍記載，屬於祛瘀活血藥的薑黃，其性味辛、苦、溫，歸肝、脾二經，功效為通經止痛、破血行氣，主治癥瘕血塊、月經不通、腹中氣脹、胸腹痛、風痹臂痛、撲損瘀血等症，薑黃也認為是芳香健胃利膽劑，兼有止血、袪風、通經、鎮痛作用，也可用於腸胃炎、黃疸、腹痛，胃痛等症；外用為粉末塗佈，也可治療膿腫創傷。這些看起來聽起來很玄的症狀與描述，現在西方醫學認為大部份都與發炎現象或前列腺素的作用相關，由此可知，薑黃在抗發炎上似乎扮演相當重要的角色。除此之外，與薑黃同類的中藥材鬱金（Curcuma Radix），則是以用薑黃植物的塊根部份為藥材，在中醫裡歸肝、心、肺經，也具有活血化瘀、行氣止痛、利膽等功效。根據《本草綱目》所述：「薑黃、鬱金，形狀功用皆相近。但鬱金入心治血，而薑黃兼入脾，兼治氣，為不同耳。」現在的研究知道，鬱金、薑黃是同一植物的不同部位入藥，基本上都具有類似的作用與成份。

常見的辛香料鬱金與薑黃粉末中，最主要的成份是薑黃素（curcumin）。早在1842年伏格爾（Vogel）等人即從薑黃與鬱金中分離出具鮮黃色的類薑黃素（curcuminoid），隨後在1910年蘭柏（V. Lampe）和米羅貝德斯卡（J. Milobedeska）也進一步確定了薑黃素的結構（見42頁〈薑黃素可能的制癌機制〉）。近百年來有超過1700篇相關研究的科學論文發表，主要的發現是，屬於多酚類化合物的薑黃素，具有抗發炎、抗氧化、清除自由基、抗癌、心血管保護等作用，並認為具潛力開發為癌症、糖尿病、高血脂、心臟病、關節炎、皮膚病、阿茲海默症，甚至愛滋病及多種慢性發炎疾病的治療藥物。而且根據美國第一期臨床研究結果顯示，每天服用高達八公克的薑黃素，病人並不會有明顯的副作用；在西方，也認為薑黃素是可以每天服用100毫克的保健食品。因此以薑黃素為發展新藥的藍本，是較安全可行的。

炙手可熱的薑黃素研究

薑黃素參與的作用機制與可能的醫療用途很多，目前的研究果簡單歸納如下：

心血管保護劑：薑黃素是很有效的抗氧化劑（效果約為維生素E的10倍），能減少脂質過氧化，最重要的是，可以減少造成心血管疾病最重要的成因之一「低密度脂蛋白」（LDL）的氧化作用，因而減少動脈粥狀硬化的形成。此外，對於動脈粥狀硬化病變過程中的血管平滑肌細胞，以及周邊免疫細胞的不正常增生和細胞週期調控，薑黃素也有明顯的抑制作用。有些研究也指出，薑黃素具有抑制血小板凝集的現象、誘導熱休克蛋白的產生，以及降血脂和降血糖的功能，對於預防心肌梗塞有明顯的效果，因此被認為是治療心血管疾病藥物的明日之星。

抗癌藥物：近年來，薑黃素被研究最詳細的是抗癌的作用，主要為預防細胞癌化（carcinogenesis）和治療癌症兩方面。近年來的研究發現，感染病原體及自由基等化學物質造成的慢性發炎與基因突變，是導致初期細胞癌化的主因。而薑黃素可以透過抑制細胞核κB轉錄因子（NF-κB）、環氧化酶等抗發炎的機制、透過抗氧化減少因自由基或氧化壓力引起的基因突變，或是活化穀胱苷硫轉移酶而抑制許多致癌物引起的細胞癌化。從許多的動物實驗也可證明，薑黃素可以抑制一些化學致癌物（如二乙亞硝胺）所誘發的細胞癌化。薑黃素也對一些與癌細胞生長相關的訊息傳遞因子，包括生長因子、細胞激酶、細胞週期調控因子都有調控作用，而能有效抑制體外的癌細胞增生；在動物實驗中，薑黃素也能顯著的抑制腫瘤生長；有些研究亦指出，薑黃素具有選擇性殺死癌細胞的功用，高劑量的薑黃素會導致癌細胞的凋亡（apoptosis）。

另一方面，造成癌症預後不良、死亡率高的主因是癌細胞發生轉移，而薑黃素對於在癌轉移過程中許多重要的因子（包括血管新生因子、基質金屬蛋白酶、細胞黏附因子）具有明顯抑制作用，也因此薑黃素被認為在抑制腫瘤生長與轉移上具有療效。但是，薑黃素在抗癌研究的路上卻有它的隱憂。部份研究指出，薑黃素可能會減少癌細胞的死亡，這可能跟使用的濃度或不同狀態的癌細胞有關。因此，除了進一步研究薑黃素的藥理機制外，找到適合治療的濃度與適當調整薑黃素的化學結構，以達到增加吸收、增強藥效、減少副作用的目的，也是當務之急。

抗阿茲海默症：β類澱粉蛋白沉積在腦神經突觸的間隙，除造成腦神經的傳導訊號降低或甚至阻斷之外，也會增加氧化壓力和造成神經細胞的凋亡。薑黃素的抗氧化活性與抑制發炎的作用，對β類澱粉蛋白引發的神經毒性具有保護能力；而且會抑制β類澱粉蛋白聚合形成類澱粉斑塊。研究顯示，咖哩會防止該澱粉質的沉澱，除此之外，還具有活血功能，對腦血循環有幫助，也有清除自由基的功能和抑制發炎的作用。因此，食用咖哩或服用薑黃素被認為對阿茲海默症具有預防或治療的效果。但是，根據台大醫學院林仁混的藥物動力學研究分析發現，口服薑黃素的吸收並不好，再加上薑黃素本身的穩定性低，且容易代謝為二氫薑黃素（dihydrocurcumin）和四氫薑黃素，再進一步轉化成單葡萄糖化合物。而能在腦中偵測到的薑黃素濃度相對於身體其他部份又來得更少，顯示服用的薑黃素經過吸收、代謝、循環，能通過血腦障壁進入腦中的藥量甚少。因此，如何增加薑黃素的穩定性？代謝物是否仍具有療效？如何能達到有藥效的濃度？是目前藥學家正面臨的難題。

其他：在皮膚方面，薑黃素會加速皮膚傷口的癒合，減少疤痕形成，主要是因為薑黃素能促進轉化生長因子β及一些膠原蛋白的生成、表皮細胞的再生，並減少自由基的傷害；薑黃素也被認為可以對一些皮膚病，包括牛皮癬、硬皮病、皮膚炎及皮膚癌等有改善的療效，並對紫外線造成的皮膚病變有保護作用，因薑黃素具有抗氧化和清除自由基的能力，可以捕捉紫外線照射時所造成的自由基，以避免細胞受到攻擊。此外，薑黃素能有效抑制許多發炎的機制，所以也應用於治療風濕性關節炎。除此之外，近年來的研究發現，薑黃素對許多病毒或其引發的致病過程，具有抑制作用。薑黃素對愛滋病毒這類反轉錄病毒生活史中不可或缺的蛋白酶和核酸嵌入酶有明顯抑制作用，且也會抑制導致心肌炎的克沙奇病毒（Coxsackie virus），甚至B型肝炎病毒。

台灣的薑黃研究

來自薑「黃」與鬱「金」的薑黃素已經成為新藥研發的「黃金」，因為薑黃素的低毒性與多功能性，使得它及相關的植物（莪朮、生薑、月桃等）中的成份受到許多關注，科學界也投入相當的研究能量。對薑黃素的研究最不遺餘力的當屬印度人，因為薑黃不但是他們的「國藥」，也是他們生活的一部份。當我到國外開會發表與薑黃素相關研究的論文時，最感興趣的也是印度人。在台灣關於薑黃素的研究也不算少，台大的林仁混與蕭水銀早在1991年就於《美國國家科學院學報》上發表薑黃素對致癌基因c-jun的抑制作用和防止癌化的機制，2001年，鄭安理與林仁混在台大醫院進行薑黃素防癌研究的第一期臨床實驗，開啟薑黃素進入臨床應用的第一扇門。同年我在前台大李源德與黃慧貞的指導下，研究薑黃素在降血脂與抗動脈粥狀硬化的機制，發現薑黃素對動脈粥狀硬化過程中不正常的發炎細胞聚集及過度增生的血管平滑肌細胞，具有抑制作用；在高血脂糖尿病的動物模式中，我們也發現薑黃素對降血糖和減少血中膽固醇有明顯的作用。2004年，我的實驗室與中研院楊泮池和中興大學陳健尉合作，以基因晶片解析薑黃素對抑制肺癌細胞轉移的機制，為薑黃素的相關研究提供了相當有用的資訊，包括發現薑黃素在低劑量下對癌轉移就有明顯抑制效果。薑黃素能產生這個作用，是透過影響一群與細胞移動能力有關的基因，同時也抑制影響細胞侵襲相關酵素的活化，而使癌細胞乖乖待在原位，不容易蠢動與轉移。在將來，國內外的團隊合作，更加努力研究，希望會有預防或治療癌症、心血管疾病、關節炎、阿茲海默症、甚至愛滋病的新藥，這就是來自薑「黃」與鬱「金」的「黃金」成份──薑黃素。