【科幻科學報 No.545】長生不老夢難圓─科幻科學報─智邦公益電子報
enews.url.com.tw · August 01,2017最ＩＮ話題 ■ 長生不老夢難圓
▌文╱寇克伍德（Thomas Kirkwood）
▌譯╱涂可欣
▌提供／科學人
當如果我們對生命如何結束擁有自主權，可以計畫怎麼度過最後幾週、幾天、幾小時和幾分鐘，你會怎麼做？你會不會到最後一分鐘都還盡力維持良好身材，然後很快死去？很多人都說他們會選擇這樣，但我卻看出了其中的矛盾。如果你在這一秒鐘感覺很好，最不希望的就是下一秒倒地死去，而且對愛我們的家人和朋友來說，你的驟逝將是突來的悲痛、殘酷的損失。另一方面，面對長期拖延的絕症，或眼見所愛的人逐漸陷入失智症的黑暗中，卻是更可怕的夢魘。
我們往往避談生命的結束，但偶爾思考一下這樣的問題卻是健康的，我們需要樹立正確的醫學政策和研究的目標，並了解科學對避免死亡能有多少幫助。
越來越長壽
人們經常說，祖先能夠平靜看待死亡，是因為他們看多了。不過才100年前，西方世界的預期壽命比現今短了25年，這是因為許多兒童和青少年由於各種原因而早逝，1/4的幼童在五歲生日前因感染夭折；少婦常死於生產的併發症；一名年輕的園丁甚至可能只是被荊棘劃傷就因敗血症而去世。
這100年來，衛生設備和醫療照護的進步，大幅降低了幼年到中年人的死亡率，大部份的人都在晚年辭世，人類整體的平均年齡比過去老。全世界的預期壽命仍持續增加，較富裕國家的人民預期壽命每天延長至少五小時，許多開發中國家以更快的速度趕上。今日最主要的死因就是衰老和老化帶來的各種疾病，像是導致細胞分裂失控的癌症，或反過來因腦細胞過早死亡的阿茲海默症。
1990年之前，人口統計學家還很有自信地預測平均壽命增加的歷史趨勢很快就會停止，許多研究人員相信，老化是無法改變的，因為在生物運作機制中有一個內建的死亡時鐘。
沒有人預見後來平均壽命仍然繼續升高，讓主政者和計畫官員大感意外，科學家還在適應「年限並不是固定值、平均壽命還未到達極點」的觀念。因為一些還未完全釐清的原因，人類平均壽命不斷改變、延長。高齡者死亡率降低，讓人類的預期壽命成為一大未知數。如果普遍認定的人類老化概念瓦解的話，會留下什麼？科學對於老化究竟了解了多少？
接受新觀念並不容易，科學家畢竟也是人，關於老化，我們成長時也都抱著一些先入為主的想法。幾年前，我們一家在非洲駕車時不小心撞死了一隻山羊，當我向六歲女兒解釋發生了什麼事時，她問：「是小羊還是老羊？」我很好奇她為什麼想知道，她回答：「如果是老羊，就不會那麼可憐，因為牠本來就沒有多久可活了。」這讓我印象深刻，如果是在幼小時就對死亡形成如此複雜的看法，也難怪現代科學會難以接受「我們過去對老化的了解大部份都錯了」的實情。
要檢視目前對老化控制因子的看法，得先想像一下生命結束時的情景。當軀體吐出最後一口氣，死亡降臨、生命結束時，身體大部份的細胞其實都還活著，它們不清楚剛剛發生了什麼事，仍盡責地執行著自己的功能，並未終止維持生命的代謝活動：吸收環境中的氧氣和養份，轉化為能量，製造並帶動蛋白質（細胞的主要運作組件）及其他細胞組成所需的活動。
沒多久，氧氣耗盡，細胞跟著死亡。當細胞死亡時，有些非常古老的傳承也安靜地結束。如果有記錄可查的話，每個剛死的細胞都可循著一連串沒有間斷過的細胞分裂，追溯到幾乎難以想像的40億年前，地球剛有細胞生命型態的時候。
生命雖難逃一死，但至少人體內有些細胞具備了一項驚人的特質：它們擁有幾乎可永存不朽的能力。當一個人過世時，只要他有孩子，就有非常微量的細胞能延續這個不朽的譜系，一個孩子就代表你有一顆精子或卵子逃脫滅絕的命運。孩子出生、成長、成熟，並完成繁殖的任務，綿延不絕。
這個情境不僅透露了身體所有非生殖細胞的命運，也點出了我們全都隸屬一個不朽的細胞譜系。老化科學研究的核心問題是：為什麼大多數生物的軀體都會死？為什麼演化不讓所有細胞享有生殖細胞（精子和卵子）一樣的特權？這個問題最早是19世紀德國博物學家魏斯曼（August Weismann）提出的，我在1977年初的某個冬夜泡澡時，想到了一個答案，這個觀念現在稱為「棄車保帥論」（disposable soma theory），我相信它能解釋為什麼不同的物種有不同的老化方式。
生物為什麼會老？
想想細胞和複雜生物生存時面對的挑戰，是了解「棄車保帥論」的最好方式。細胞經常遭到各種傷害：DNA突變、蛋白質損壞、高度活躍的自由基分子破壞了膜狀構造等。生命需要持續複製和轉譯遺傳資訊，而細胞內負責這些功能的組件雖然精良，但不完美。在所有的挑戰下，生殖細胞能夠不死其實相當令人驚歎。
活細胞經常面對破壞的威脅，生殖細胞也不例外，它們沒發生災難性錯誤而滅絕，一方面除了它們有非常複雜的細胞維護和修補機制之外，另一方面更可透過連續多次的競爭來篩除重大錯誤。精子數量龐大，但通常只有品質好的精子才能讓卵子受精；可以形成卵子的細胞，數量也遠大於真正排出的卵子。嚴格的品質管制淘汰了不合格的細胞，即使有任何錯誤避過了層層檢查關卡，仍有天擇做為最後仲裁者，判定個體是否為最適者，能將它們的生殖細胞系經由後代而傳遞。
美國演化學家威廉斯（George Williams）曾指出，從一個受精卵長成一個複雜生物體是一項神奇的工程，相對而言，要維持這個身體無限期運作下去應該簡單多了。事實上，有些多細胞生物確實沒有老化這回事，例如淡水水螅就表現出驚人的生存能力。淡水水螅似乎不會老化，因此就算是活得比較久，也沒有死亡率增加或生殖力降低的現象；如果不小心被切成碎片，似乎還能從一塊小碎片重新長出完整的身體。水螅長生不老的秘訣很簡單，它的生殖細胞遍佈全身，如果到處都有不死的生殖細胞，只要沒受傷或被捕食，水螅個體就可以一直活下去。
然而大多數多細胞生物的生殖細胞都只能在生殖腺中找到，那裡是精子或卵子形成的地方。這種安排享有很大的優勢，在漫長的演化史中，其他細胞得以不受束縛，發展成為神經、肌肉和肝臟等特化細胞。要形成任何複雜的生物體，無論是三角龍或人類，都需要這些特化細胞。
這種分工合作對生物的老化和壽命有深遠的影響，一旦特化細胞放棄了延續物種的角色，也就放棄了永存的需求。等到生物經生殖細胞將遺傳物質遞交給下個世代，這些體細胞就可以功成身退。
最後的折衷
究竟這些特化細胞能夠生存多久？也就是說，我們和其他複雜生物可以活多長？答案取決於該物種的祖先在演化時所面對的環境威脅，以及維持身體良好狀況所需消耗的能量。
自然界中的生物大多年紀輕輕就死於意外、遭到捕食、感染疾病和飢餓。例如野生小鼠的生存環境非常險惡，很快就會喪命，很少有野生小鼠活過一歲；相對的，蝙蝠因為能飛，生存環境較安全。
然而維持身體運作的代價高昂，生物可取得的資源往往有限，在每日攝取的能量中，有些用於生長、有些用於體能活動、有些用於繁殖、還有些能量以脂肪的形式儲存，以備食物不足時所需；然而能量消耗最多的，是修補生物活著的每一秒鐘體內產生的無數錯誤；另一個大宗項目是遺傳密碼的校對，遺傳密碼參與了蛋白質及其他重要分子的合成；最後，還要分配一些能量給廢物處理機制來清除分子殘屑，這個工作也非常耗能。
這就是「棄車保帥論」可以解釋的地方。這個學說的假設是，演化中的物種必須找到一個折衷點。如果環境因素讓個體在預期時段內死亡，就沒有必要投資在個體無限期的生存上，這就像人類在製造日用品（例如汽車或大衣）時的考量一樣。要延續物種，基因組只需要在某一期限內維持個體的健康，讓繁殖能夠成功即可。
我們的身體在生命的每一個階段，即便是在最末期，都努力求生存。也就是說，老化和死亡並不是內定的程式，生存才是。但是在龐大的天擇壓力下，為了物種的永續，身體優先選擇生長和繁殖，而不是建造一個可永存不朽的軀體，因此老化是一生中各種分子和細胞損傷因為失修而累積的結果。
雖然沒有任何生物的「軟體程式」會指定物種的確切死亡時間，但有越來越多證據顯示，某些特定基因會影響壽命。1980年代，強生（Tom Johnson）和克拉斯（Michael Klass）在研究微小的線蟲時，發現了一個會影響壽命的基因，當這個名為age-1的基因突變時，線蟲的平均壽命增加了40%。在那之後，其他研究人員又發現了許多可增加線蟲壽命的基因，在果蠅和小鼠等動物中也找到了類似的突變。
那些能延長壽命的基因大多會改變生物的代謝，調整維持身體功能所使用的能量。研究人員發現，這些基因經常與代謝調控樞紐：胰島素的信號傳遞有關。那些構成胰島素信號傳遞路徑的分子交互作用，可改變其他數百個基因的活性，而那些基因又參與了維護和修復細胞的精密機制。看來想延長壽命，要改變的正是那些我們知道可保護身體、避免傷害累積的程序。
生物攝食量也會加快或減慢代謝。研究人員在1930年代就驚訝地發現，實驗室的齧齒動物吃不飽時，壽命反而會延長，這是調整代謝會影響損傷累積速度的一項例證，飲食受限讓小鼠加強各種維護和修補系統的活性。乍看之下，食物不夠的動物卻花更多能量（而不是更少）在維護身體，似乎很奇怪，但想想饑荒期間並不是繁殖的好時機，有證據顯示，在饑荒時有些動物傾向停止生育，將大部份能量轉用於維持細胞上。
挨餓就能長壽嗎？
限制攝取熱量可能延長壽命的概念，吸引了追求長壽的人，但希望經由挨餓而多活幾年的人要注意了，這樣的機制並不一定適用於人類，因為人類的代謝原本就較慢，和那些已驗證會採用這策略的生物有很大的差異。
科學家確實可大幅延長蠕蟲、果蠅和小鼠的壽命，這些生物的壽命短、代謝快，迫切需要控制代謝來快速適應變化的環境。以線蟲為例，那些明顯影響壽命的突變，都是讓線蟲能在惡劣環境下啟動抗壓機制，長期支撐下去以找尋較佳生存條件。人類在代謝控制上可能沒有這樣的彈性，那些自願限制飲食的人，雖然會看到立竿見影的代謝效應，但唯有時間能告訴我們，在忍耐多年的飢餓之後，這個策略對防止人類老化（特別是延長壽命）是否有益。然而老人學研究的目標一直是改善晚年的健康，而非追尋像神仙般的長壽。
另一個非常明確的事實是，那些壽命較長的線蟲、果蠅和小鼠仍會老化，牠們體內的損傷還是會累積，最後讓身體的運轉停止。因此我們若想「安享」晚年，可能得從其他地方著手，像是如何限制或逆轉累積的損傷，才能避免這些傷害引發老年時的衰弱、失能和疾病。這個目標是艱鉅的挑戰，需要更多跨領域研究的通力合作。
答案可沒有那麼簡單！
老化是一個複雜的過程，影響了身體所有的層面，從分子、細胞到器官。一般說來，損傷會隨年歲累積，而且不同細胞類型累積速度不一（視該類型細胞修復機制的效率而定），但傷害可能隨機發生在任何細胞之上，而且即使同一個生物的同類型細胞，兩個細胞受損的程度也會有差距。因此每個人都會老化、死亡，但過程可能差異頗大，這也再次證明老化並不是因為遺傳程式指定了何時開始衰弱死亡。要了解老化、進而能以適當專一的方式來停止或減緩特定細胞的死亡，我們需要知道在細胞層次造成老化的分子缺陷，這些傷害累積多少才會讓細胞失去功能？在特定器官內有多少細胞損傷會讓器官表現出病徵？如果我們認為某些器官較重要，我們如何達成必要的準確性？
或許，我們可以透過調控細胞防止傷害累積的重要機制來對抗老化。當細胞耗損太嚴重時，自殺是可能的反應之一。科學家一度認為，細胞凋亡（apoptosis）這個細胞自殺的過程是老化遵循遺傳程式的證據，在衰老的組織中，細胞自殺的頻率增加，而這個過程確實會造成身體的老化。但我們現在知道，細胞凋亡主要是一種生存機制，是為了防止那些受損細胞（特別是轉變為惡性細胞）傷害身體的手段。
細胞凋亡常見於老器官，只是因為那些器官的細胞遭受較多的破壞。不過我們必須記住，在自然狀態下，很少動物能夠活到老。細胞凋亡的演化是為了解決年輕器官中的受損細胞，因此需要淘汰的細胞數目很少。如果太多細胞死亡，器官就會衰退或衰竭，因此細胞凋亡有利有弊，利的是它可消滅危險細胞，弊的是它有可能除去太多細胞。自然界比較重視年輕動物的存活，而不是應付老年的衰退，因此晚年時的凋亡不見得都是必要的。研究人員希望在某些疾病情況下，例如中風，能夠抑制受損較輕微部位的凋亡，減少死亡的細胞，幫助康復。
除了死亡外，原本能夠分裂繁殖的受損細胞還有另一條較溫和的路可選，那就是停止分裂，或稱為複製老化（replicative senescence）。現在任教於美國加州大學舊金山分校的黑弗利克（Leonard Hayflick），在50年前發現細胞在分裂一定次數後會停止分裂，這個上限稱為「黑弗利克極限」。後來的研究顯示，當保護染色體兩端的端粒（telomere）縮得太短時，細胞通常會停止分裂。但細胞老化如何發生，還有許多細節有待釐清。
最近我和同事有個有趣的發現：每個細胞都具有極複雜的分子系統，監控著細胞核和粒線體（細胞產生能量的胞器）內DNA損壞的程度，當損傷超過某個臨界點，細胞就會將自己封鎖成絕不再分裂的狀態，但是仍然繼續執行著有用的功能。就像凋亡一樣，自然界偏好年輕者生存，這也意味並不是所有的封鎖都是絕對必要的。但如果我們想打開這些封鎖，在不引發癌症的情況下讓老化細胞恢復一些分裂能力，就需要深入了解細胞老化的機制。
這類研究需要跨領域的團隊合作，包括分子生物學家、生化學家、數學家和電腦科學家，還需要先進的儀器來拍攝活細胞的損傷。這些發現會帶領我們到哪裡，還不清楚，但經由這些研究發展，我們希望能找到以全新方式對抗老年疾病的藥物，縮短生命末期承受慢性疾病的歷程。然而這類基礎研究相當困難，我們可能要等好幾年、甚至幾十年，才能見到藥物上市。
利用老化科學來改善生命末期的品質，可能是醫學領域面對的最艱鉅挑戰。儘管那些做著長生不老之夢的人宣稱，熱量限制或膳食補給品（例如白藜蘆醇）能延長壽命，但真正的方法可能沒那麼簡單，我相信我們有能力、也一定會發展出讓生命末期較舒適的藥物，但是當死亡來臨時，每個人仍得獨自面對並接受生命難逃一死的事實，這更加強了我們應認真生活的理由，善用我們活在世上的時間，因為沒有任何神奇的長生藥能救我們。
（本文原載於科學人2010年第104期10月號）
科學小視窗 ■ 試管嬰兒之父獲諾貝爾獎
▌文／科科報編輯小組
今年諾貝爾醫學獎得主出爐，由85歲的「試管嬰兒之父」、英國科學家Robert Edwards以「對體外受精技術的發展具貢獻」而獲獎。
Edwards從1955年開始就從事老鼠受精卵的研究，1958年在倫敦國家醫學研究中心開始發展試管嬰兒技術，之後與外科醫師Patrick Steptoe在劍橋創辦人工受孕中心，第一個試管嬰兒Louise Brown在1978年誕生。
全球已有400萬人是透過試管嬰兒技術誕生，全球首個試管嬰兒也已升格為人母。但Edwards的研究夥伴Steptoe早在1988年過世，根據規定並不追贈死者獎項或獎金，而年事已高的Edwards也因健康因素還無法對外發言表達獲獎後的喜悅。
