【科幻科學報 No.609】癌症疫苗露曙光─科幻科學報─智邦公益電子報
enews.url.com.tw · August 01,2017最ＩＮ話題 ■ 癌症疫苗露曙光
▌文╱馮霍夫（Eric von Hofe）
▌譯╱林雅玲
▌提供／科學人
數十年來，醫生主要提供癌症病人三種療法：手術、化學療法和放射療法。（有些癌症存活者明白指出這三種破壞性療法，是「亂切、下毒和燃燒」。）多年來持續改良這些低精準度的療法後，較為嚴重的副作用已獲得改善，療效也顯著提升。還有嶄新的標靶藥物（例如賀癌平和基利克），可以用來治療幾種特定的癌症。30多年來，侵犯性癌症的五年平均存活率已經從55%提升到66%，不過，很多癌症存活者還是無法安享天年。
長期以來，研究人員相信只要找到方法，刺激身體自身的免疫系統更有效對抗惡性腫瘤，就能大幅提升癌症患者的存活率，而且不會產生嚴重副作用。但是數十年的努力，只換來不斷的失敗。舉例來說，1980年代對於免疫系統分子干擾素抱持過高希望，以為能引發身體防禦能力來治療全部或大部份癌症，在幾年的研究後，夢想破滅。目前我們知道干擾素有一定的效果，但不是過去所以為的萬靈丹。21世紀的第一個10年，眾多利用不同種疫苗相關策略進行的臨床試驗，似乎沒有一個有效。發展期待已久、能對抗不同類型腫瘤的通用療法，看似非常難以實現。
目前夢想雖然尚未實現，但是在喚醒免疫系統的努力過程中，走錯路和走入死巷的狀況可能要結束了——2010年夏天，美國食品及藥物管理局（FDA）核准了第一個治療癌症的疫苗，名為Provenge。Provenge雖然無法治癒癌症，不過同時給予傳統的化療，已經讓數百名攝護腺癌症末期患者延長數個月的生命。
科學家在重新檢視免疫系統如何對抗腫瘤細胞，以及腫瘤如何對抗免疫系統攻擊的幾個基本假設後，才獲得這個正面的轉折。目前癌症研究人員對於發展出專一性活化免疫系統的全新療法，抱持審慎樂觀的態度。新療法可能只會造成類似感冒症狀的副作用，可以做為手術、化學療法和放射線療法外，治療癌症的另一種選擇。
從新觀念到新療法
很多研究人員（包括作者的團隊）特別著重開發治療性癌症疫苗。不過不像大部份傳統的疫苗是用來預防特定感染發生，以免發生腦部受損（麻疹）、癱瘓（小兒麻痹症）或者肝癌（B型肝炎），治療性癌症疫苗希望訓練身體辨識並摧毀已經存在於組織的癌細胞，而且就算停止治療後也能維持效用。
發展這種疫苗，說比做容易。大部份預防性疫苗通常只需要引發單純的抗體反應，對多種感染就有很好的預防效果。舉例來說，抗體只要黏住流感病毒，就可以阻止它們感染細胞。然而一般來說，抗體的反應不夠強，無法殺死腫瘤細胞，要達到這個目的，免疫系統得活化T細胞。身體裡主要有兩種T細胞。科學家通常利用位於細胞膜上的不同種蛋白質（例如CD4或者CD8受體），來區別不同T細胞。如果能誘導CD8+T細胞認定癌細胞是危險的，就能有效而直接摧毀癌細胞。（這些T細胞因為有CD8受體，而稱為CD8+T細胞。）
除了這些複雜因子，製造癌症疫苗早就不是新鮮事。在19世紀末，從來沒人聽過CD8+細胞時，柯里（William B. Coley）就已經為癌症病人注射後來稱為柯里毒素的物質。柯里是美國骨科醫生，任職於現在稱為史隆凱特靈癌症中心的單位，當時有篇報導指出，癌症病患在短暫經歷有性命之憂的感染後，似乎痊癒了，他對此深感興趣。為了模擬感染反應同時避免可能的致死後果，柯里製備一種混合兩株致死細菌的溶液。他稍微加熱菌液來殺死細菌，讓它們不會造成感染，不過混合液裡還是有足夠的細菌蛋白質，能刺激病人發高燒。
柯里假定高燒反應能激發病人垂死的免疫系統，辨識並攻擊體內異常生長的細胞。他每天注射高濃度的細菌，刻意延長病人發燒的時間。結果注射了細菌毒素的病人長期存活率，明顯比沒有注射的高。柯里認為這足以說明，他發明的毒素可做為對抗癌症的疫苗。
不過到了1950年代，醫生開始從化學療法獲得更多穩定結果，也由於柯里的細菌毒素會導致發燒，研究人員漸漸不再關注癌症疫苗的發展。
不過免疫系統的研究以及它在癌症扮演的角色，仍然持續進行，研究人員漸漸找到支持這個概念的證據。埃利希（Paul Ehrlich）在1909年率先指出，免疫系統會不斷檢視並摧毀新形成的癌細胞。到了1980年代，這個「免疫監測理論」獲得更多證實，當時研究人員計算之後發現，人類細胞有大量自發性突變，理論上會有更多惡性腫瘤出現，然而實際並非如此。總而言之，身體平常就在找出眾多癌化細胞並加以摧毀。
即使偶爾腫瘤細胞能躲過偵測和摧毀，有證據顯示免疫系統還是會持續與之對抗，只是比較沒有效用。病理學家早就發現，免疫細胞常會滲入腫瘤組織，因此提出腫瘤是「無法癒合的傷口」概念。此外，進一步實驗指出，當腫瘤成長時，會釋放越來越多抑制T細胞的物質。所以設計癌症疫苗的目標，便是找出協助T細胞消滅腫瘤的方法。
許多問題的答案在2002年開始出現，當時美國國家癌症研究院（NCI）的研究團隊指出，另一種免疫細胞CD4+ T細胞，是有效對抗癌症的關鍵。CD4+T細胞可以說是免疫系統的將軍，它們會對步兵（實際參與作戰的CD8+細胞）下指令攻擊何種細胞或物質。NCI團隊由羅森柏格（Steven Rosenberg）領導，他們從13位黑色素瘤末期（腫瘤已經擴散到全身）患者身上取出T細胞，在試管內選擇性活化這些免疫細胞，讓它們辨認並攻擊黑色素瘤細胞。接著他們大量培養這些活化的細胞，再放回病人體內。NCI團隊的策略屬於「認養免疫療法」，實際上是免疫細胞自體移植（在體外經過改變）的一種，和接種疫苗不一樣，後者是讓體內的免疫系統自己產生專一的免疫細胞。
過去只利用CD8+T細胞的認養免疫療法結果令人失望，但是這次NCI團隊加入了CD4+T細胞，效果相當顯著。六位受試者的腫瘤都萎縮了，其中兩位的血液測試顯示，在治療結束的九個月後，他們體內還會製造強效對抗腫瘤的免疫細胞。大部份病人在接受治療後，都短暫出現類似感冒的症狀，不過有四位受試者產生了複雜的自體免疫反應，導致有些皮膚失去色素。
NCI的研究結果是很有說服力的概念驗證，證實T細胞足以精準引發免疫反應來摧毀腫瘤。不過在這個實驗中，需要注射回病人體內的培養免疫細胞數量十分驚人，總共需要700多億個CD8+T和CD4+T細胞，體積大約數百毫升。但是至少科學社群如今相信，利用免疫療法對抗癌症是可行的，下一步就是如何利用較簡單的方式獲得相同的結果，也就是不需要將細胞移出體外大量繁殖，再放回體內。換句話說，應該有可能讓身體自己長出大部份所需的細胞，這也正是有效疫苗所能引起的反應。
研發策略，多管齊下
當羅森柏格指出有效的癌症疫苗同時需要激發CD4+T和CD8+T細胞時，我與抗原表現公司的研究團隊感到相當安慰。因為我們先前利用動物實驗指出相同論點，基本上公司的未來也是建立在這個信念上。
製造癌症疫苗要有三個基本元素。首先是精準確定惡性腫瘤上的分子特徵（抗原），好讓免疫系統將惡性腫瘤當成外來物而加以摧毀。第二個是決定如何將誘發物質（疫苗）呈現給免疫系統，讓它們攻擊癌細胞。最後是決定該給予哪些癌症患者治療，以及在疾病發展過程中何時該給予疫苗。
過去幾年來，生物科技產業的研究人員已經考量過許多蛋白質或蛋白質片段（胜）做為可能的起始點，來誘發強力而足以殺死癌細胞的免疫反應。（其他可能啟動免疫系統的方法包括能製造出腫瘤蛋白的基因，或者甚至是放射線處理過的癌細胞。）遺傳物質變異導致癌細胞的生長不受控制，也讓癌細胞特定蛋白質的產量要比身體其他部位高出許多。大約有10家生技公司（也包括作者任職的公司）選擇這些胜，以滿足製造癌症疫苗的前兩項需求：特定抗原和傳送機制。
胜疫苗特別引人注意的原因，包括這些蛋白質片段很小、合成較便宜，也較容易修飾，它們可以快速又大量地配成疫苗。此外，由於不同種癌症病人體內都發現相同的胜，因此一種配方就可以幫助多種病人，醫生不需要為每位病人調配個人化疫苗（免疫細胞療法則需要如此）。最後，所有測試的胜疫苗到目前為止，產生的副作用比較輕微，例如在注射部位有短暫灼熱感或可能有發燒等類似感冒的症狀。
10年前，抗原表現公司的科學家對一個實驗性乳癌疫苗裡的胜做出重要的修飾。這個特定的蛋白質是HER2，針對特定乳癌的單株抗體賀癌平，就是作用在HER2上。我們的研究人員發現，只要這個胜上增加四個胺基酸，就能大幅提升它活化CD4+T和CD8+T細胞的能力，對抗會製造HER2蛋白質的乳癌細胞。這個發現是種革新，也是我們為公司所賭上的未來。2011年初，一份獨立發表的初步研究結果指出，我們的HER2改良疫苗的效果，比只設計用來刺激CD8+T細胞的另外兩種胜疫苗好。
有的公司，例如FDA剛核准生產攝護腺癌症疫苗Provenge的樹突時代公司（Dendreon），則把賭注下在不同的地方。樹突時代和有些公司直接提供樹突細胞（一種免疫細胞）特定的腫瘤標的，樹突細胞像是免疫系統的哨兵，分佈在身體四處，特別是與外界接觸的組織（例如皮膚或消化道內襯），也是警示T細胞有外物入侵的第一道防衛細胞。然而，由於免疫細胞所接收的指令，必須來自於與自身遺傳訊息一致的免疫細胞，所以這些樹突細胞必須從病人身上取得，經由腫瘤專一蛋白處理後再放回病人體內，整個療程大約花費9萬3000美元！而副作用包括發冷、發燒、頭痛，以及較少發生的中風。但是一個短期的臨床研究證實，攝護腺癌末期病患接受Provenge的治療後，比對照組平均多活了四個月。
癌症疫苗向前行
FDA核准樹突時代的Provenge，各公司（包括作者的）臨床試驗也得到有希望的初步結果，顯示我們正進入了發展癌症疫苗的新時代。然而，當科學家在這個有潛力的領域進一步努力時，也發現以往用來衡量癌症化療或放療的標準，不適用於免疫療法。腫瘤對前面兩種療法的反應比較快，如果幸運的話，幾個星期後就會萎縮，運氣不好就沒有改變。但是癌症疫苗臨床試驗的數據顯示，免疫系統可能需要一年才會開始實質對抗腫瘤的生長。
這個延遲反應不會令人太驚訝，因為免疫系統需要經過充份引導，才會攻擊看來和體內正常細胞極度相像的癌細胞，這和免疫系統攻擊細菌或病毒大相逕庭。製造癌症疫苗最大的挑戰，或許是要打破免疫耐受性（免疫系統被訓練成不會攻擊自身的細胞）。真正讓人驚訝的是，腫瘤在癌症疫苗處理過後會再長大。不過在分析過腫瘤組織後，顯示腫瘤長大是因為免疫細胞入侵，並非癌細胞增生。
目前為止，免疫系統小心翼翼的對於發展中的癌症疫苗產生反應，現階段有兩個重要結論。首先，癌症疫苗能發揮最大效用的時間應該是在癌症初期，那時腫瘤還不大，也不足以抑制免疫系統，病人也較有時間等待更強的免疫反應發揮作用。第二，癌症末期病患可能要先以傳統療法讓腫瘤變小，再接受癌症疫苗。在腫瘤小或者萎縮時給予疫苗很重要，因為長期發展的大腫瘤比起初期的小腫瘤，更能抑制或躲避免疫系統。大腫瘤細胞可以釋放大量又多樣的免疫抑制分子。癌症晚期病患的腫瘤細胞可能多到即使健康的免疫系統介入，都很難發揮作用。
除了以上的挑戰和複雜度，病人的免疫系統很明顯可以有效幫助對抗腫瘤。這個領悟給了經歷許多失敗卻仍持續研究的學界和業界研究人員很大的鼓舞。現在研究人員正重新檢驗過去被認定失敗的臨床試驗裡，免疫相關的反應是否被忽略了。事實上，其中一個有潛力的攝護腺癌疫苗Prostvac的試驗顯示，雖然無法滿足一開始預定的目標（腫瘤停止成長），但它提高了整體的存活率。不過研發Prostvac的小公司由於無法完成第一期臨床試驗，早就退出市場，還好有另一間公司取得研發該藥物的專利。
我們身為業界的倖存者，在面對多年挫敗後也加以調整，利用挫折磨練眼光，也不會抱持過多的希望。但是這幾年的基礎研究和臨床試驗證據，讓越來越多研究人員相信，治療性癌症疫苗在10年內將會成為要角，可以和手術、化療和放療並列，有效治療一些折磨人類的常見癌症。
（本文由科學人提供，原載科學人2012年第119期1月號）
科學小視窗 ■ NASA探月 研究內部結構
▌文／科科報編輯小組
美國航太總署（NASA）發射的兩艘探月太空船GRAIL-A、GRAIL-B已進入月球軌道，準備研究月球核心，學者則認為這是為了未來開採月球礦物做準備。
根據外電報導，GRAIL-A、GRAIL-B造價5億美元，去年9月10日升空，主要任務是為了研究月球內部結構，兩艘太空船將在軌道上測量月球引力，得到數據以推估月球內部結構。
英國BBC新聞則引述英學者說法，認為這項任務是為了開採月球礦物而作準備，但時間可能在50年後。
