【科幻科學報 No.625】跳躍基因雕琢獨特大腦─科幻科學報─智邦公益電子報
enews.url.com.tw · August 01,2017最ＩＮ話題 ■ 跳躍基因雕琢獨特大腦
▌文／Fred H. Gage、Alysson R. Muotri
▌譯／謝伯讓
▌提供／科學人
你的大腦很獨特，我的也是。大腦有極為細緻的結構，每個層次都可以看到個體之間的差異。人腦中有1000億個神經細胞，分成數千種不同的種類，彼此之間的連結總數超過100兆。這些差異讓每個人的思考、學習、行為以及罹患心理疾病的機率都不相同。
大腦中的各種神經連結與功能是如何產生的？我們遺傳到的基因變化是原因之一。但即使是由同一對父母所帶大的同卵雙胞胎，他們的心智功能、行為特徵，以及罹患心理或神經衰退疾病的機率也可能會截然不同。事實上，基因相同的小鼠在實驗室中以完全相同的方式養大，其學習能力、逃避恐懼以及抗壓反應也不盡相同。這背後一定有其他的原因。
生活經驗絕對會有影響，經驗可以改變某些細胞群之間的連結強度，不過科學家發現越來越多證據指出了其他的因素，像是一些在胚胎發育時期或之後發生的基因變異，或影響基因活性的機制。例如「選擇性剪接」：同一個基因可以因此產生不同的蛋白質。在細胞中，大部份的運作由蛋白質負責，因此組織細胞中的蛋白質將會影響該組織的功能。許多科學家正在研究外遺傳（epigenetic）變化所造成的影響。（外遺傳機制會修飾DNA來改變基因活性，結果會增加或減少某些特定蛋白質的合成，但是不會改變基因本身的訊息。）
過去幾年來，我們與同儕很好奇有個通常只出現在大腦中的有趣現象：跳躍基因。幾乎所有物種都有這種基因（包括人類），它們可以自我複製並轉移到基因組（細胞核中所有DNA的總稱）的其他部位，然後改變細胞的運作，因此就算它與相鄰的細胞完全相同，功能也會有變化。當許多不同的細胞都出現這種插入現象後，可以想見一些細微或略為顯著的變化就會顯現在認知能力、人格特質以及神經病變的傾向上。
我們先前對於腦中跳躍基因的發現，讓我們開始注意到另一個問題：既然大腦的正常運作對生存這麼重要，為什麼會演化出這種改變遺傳運作的機制呢？我們沒有確切的答案，但許多證據指出，跳躍基因增加了腦細胞的變異度，讓生物體擁有能夠快速適應多變環境的彈性。從適者生存的角度來看，這些跳躍基因（也稱為移動單元）能在演化的過程中保留下來，或許是因為它們瑕不掩瑜，強化了物種的適應力。
遠古的基因組入侵者
「會在基因組中移動的遺傳單元」並不是什麼新想法，但是它們在腦中十分活躍的新發現卻讓人驚訝。基因跳躍的現象最早是在植物中發現，甚至比1953年華生（James Watson）與克里克（Francis Crick）解開DNA雙螺旋結構的時間點更早。1940年代，美國紐約冷泉港實驗室的麥克林托克（Barbara McClintock）觀察到玉米的遺傳物質中有一些「調控單元」會移動位置。她發現，在逆境中，基因組的某些部位會移轉並且啟動或關閉新位置周圍的基因。麥克林托克的實驗造就了現在很出名的彩色玉米，顯示出遺傳鑲嵌的結果：某些細胞中的基因被開啟或關閉，因而與鄰近基因完全相同的細胞有著不同的顏色與花紋。
麥克林托克的研究一開始受到質疑，但後來她在1983年獲得了諾貝爾獎。在接下來的幾年中，大家逐漸了解，遺傳鑲嵌的現象並不局限於植物，也會發生在人類等其他許多物種身上。
麥克林托克研究的對象叫做轉位子（transposon），這種DNA片段可在基因組中透過「剪貼」方式來轉移位置。最近一些腦中移動單元的研究，都著重在反轉錄轉位子（retrotransposon），它們可以透過複製再貼上來轉移到基因組中其他位置。它們以自我複製的方式，把新產生的DNA植入新的位置 。
在人類的基因組中，反轉錄轉位子至少佔了一半以上的核酸（DNA的結構單位），相較之下，大約2萬5000個可轉譯出蛋白質的基因佔不到DNA的2%。很久以前，一些可以自我複製的分子系統入侵了真核生物的基因組，這些跳躍基因就是它們的後代。最初大家認為這些反轉錄轉位子是沒有功能的垃圾DNA，直到1988年，賓州大學的卡扎基昂（Haig H. Kazazian, Jr.）發現，它們其實在人體中是活躍的。
特別值得一提的是，在人類基因組中有一種稱為L1（long interspersed element 1，也稱為LINE1）的反轉錄轉位子，似乎扮演著重要的角色。L1經常會複製轉移，因為它所編碼的蛋白質是可以幫助自己在基因組中廣為散佈的機具，這點和其他反轉錄轉位子不同。L1的跳躍機制啟動之後，它會先轉譯出單股RNA，從細胞核進入細胞質，接著該RNA的一部份會當做模板，轉錄出蛋白質。這些蛋白質會和該RNA形成複合體，一起回到細胞核中，這些蛋白質中的核酸內切會在DNA的特定部位製造出切口，此時RNA會做為模板來製造L1的雙股DNA，這段DNA會從切口嵌入基因組中。這種由RNA回到DNA的反轉錄機制現在已被大家熟知，因為愛滋病毒就是把自己的RNA反轉錄成DNA，並永久植入宿主細胞中。
反轉錄轉位時常失敗，結果就會留下比較短而失去功能的L1基因。有時候這些片段（或完整的L1基因）不會改變其他編碼著蛋白質的基因，但有些時候它們可能會對細胞的命運有正面或負面的影響。它們可能會植入並改變某些基因，產生會幫助或損害生物體的變異蛋白質，或是讓這個基因無法表現出蛋白質。新植入的DNA也有可能會插入不會轉譯出蛋白質的區域，但是變成啟動子（可以啟動周遭基因的開關），改變鄰近基因的表現程度（即該基因製造的蛋白質多寡），結果對該細胞或生物體可能有利也可能有弊。當L1植入了許多神經元或腦中的其他細胞（或同時植入），大腦將會變得與先前截然不同。這種基因鑲嵌的現象或許會影響行為、認知、罹病風險，也或許可以解釋為什麼同卵雙胞胎其中一人會被診斷出精神分裂症，但另一人卻沒有。
誰啟動了跳躍基因？
不久前，L1的研究人員大多還相信該基因的跳躍是發生在生殖細胞之中（卵巢或睪丸）。雖然有許多跡象顯示L1在體細胞（非生殖細胞）中也很活躍，但是大家通常都不太關注。根據演化理論，基因的存在目的應該只是要繁衍，那麼跳躍基因應該沒有什麼理由要在體細胞中保持活躍，因為它們無法藉由這個過程來把基因傳承到下一代，畢竟體細胞最終將會隨著生物體一起死去。
隨著科技進步，科學家現在發現，反轉錄轉位子在發育早期會在身體組織中跳躍，之後仍會如此。這些現象在腦中出現的機率高於其他組織，這個發現也挑戰著歷史悠久的教條：成年人腦細胞的基因都完全相同，而且終其一生都穩定不變。
例如，我們在加州沙克生物研究所的實驗室中，監測了跳躍基因在一隻小鼠中的活動情形。這隻小鼠是基因改造過的，當體內細胞中的L1植入基因組時，該細胞就會發出綠色螢光。我們發現綠色螢光只出現在生殖細胞和某些腦區（包括了與記憶和注意力有關的海馬），而且L1在腦中移動的次數高過其他身體組織。有趣的是，基因跳躍是發生在海馬的前驅細胞中。
在成熟個體的各個器官中，都有一小部份的前驅細胞留著，準備隨時分裂並形成特化的細胞來取代死去的細胞。海馬是腦中兩個可以產生新神經元的區域之一。因此L1除了在神經元剛形成的發育早期很活躍之外，在成年之後似乎也能在那些可持續生成新腦細胞的腦區中跳躍。
即使有小鼠實驗為證，我們仍需要更多證據來佐證轉位子確實有在腦中活動。我們分析了人類死後L1在大腦、心臟以及肝臟組織中的分佈情形，發現腦部組織的細胞核中L1的數量明顯比較多。
大多數的基因跳躍必須發生在腦部發育時期，因為幼年期之後，反轉錄轉位現象需要透過細胞分裂才能進行，除了那兩個特別的區域，細胞分裂在成熟的腦中不會發生。分析顯示，人類的每一個神經細胞平均都會歷經80次L1植入，這種頻率可以輕易讓細胞之間出現大量差異，並且造成每個人的腦部活動大不相同。
英國愛丁堡附近的羅斯林研究所的科學家前一陣子發表了一項新的發現，進一步證實了L1在人類腦中的活動。在2011年《自然》上的一篇文章中，他們在三具獻體大腦的海馬和尾核（也和記憶有關）中發現了7743個植入的L1。這項研究也顯示出，目前逐漸顯現的腦部基因變異，將會隨著研究的進展而更複雜。稱為短散佈重複因子（short interspersed element, SINE）的這群反轉錄轉位子有1萬5000多種，其中最常見的一類稱為Alu。羅斯林研究所的團隊很訝異地發現腦中並沒有Alu。
這些發現讓我們思索L1啟動的原因。海馬是神經元新生之處，小鼠接觸到新環境和運動都會引發神經新生，因此我們決定測試運動是否會刺激基因跳躍。結果發現，基因改造小鼠在轉輪上跑動後，海馬中的螢光細胞數目增加了約兩倍。新事物和挑戰也會刺激神經新生，我們認為新的或陌生的環境或許也有可能會刺激反轉錄轉位。
如果我們的想法是正確的，而L1的跳躍現象真的會在神經系統學習和適應環境時增多，那就代表大腦及其中的神經網絡一直處於變動的狀態，並會隨著新的經驗而改變，即使是基因完全相同的雙胞胎，也會因此有所不同。
隨機變異，禍福相倚
為了找尋更多可以支持跳躍基因導致人類大腦差異的證據，我們不僅計算了基因組中L1的數量，還試著把實驗數據與對人類的好壞影響連結起來，而有時候最簡單的做法就是去檢測基因跳躍後產生的壞影響，因為這些影響通常很明顯。
2010年11月，我們的研究團隊在《自然》發表了一項結果：MeCP2基因的突變會影響L1在腦中的反轉錄轉位機制。MeCP2發生突變後會引發雷特氏症候群，這是一種嚴重的腦部發育疾病，幾乎只出現在女孩身上。我們發現，雷特氏症候群與一些其他的心理疾病患者的MeCP2發生突變，這引發許多對該疾病的分子與細胞機制的疑問。我們的研究顯示，患有雷特氏症候群的小鼠和人類，大腦中的基因突變會讓神經細胞內L1植入的現象顯著增加。換言之，跳躍基因可能和MeCP2基因突變所導致的結果有關。
L1的活動也會造成其他疾病。分析精神分裂症患者的額葉皮質之後發現，其中有較多的移動單元。一些間接證據也顯示，L1在其他腦部疾病中也是關鍵，例如自閉症。了解移動單元在心理疾病發生過程中扮演的角色，將可以幫助我們找出新的診斷、治療與預防方法。
持續研究腦中的跳躍基因，可能會挑戰整個學界的典範。行為遺傳學者通常會長期追蹤同卵雙胞胎，如此才能控制基因這項變數，以清楚確認環境對某些疾病（例如精神分裂症）所造成的影響。這些新的發現顯示，跳躍基因在胚胎形成後仍然可以主動改變基因組，因此挑戰了「同卵雙胞胎在基因上完全相同」的假設。的確，這些新發現將會讓人類心理的先天和後天影響更難以釐清。
還有一個問題。既然這些跳躍基因很容易造成致命的遺傳變異，為什麼演化沒有剔除掉這些侵入細胞的遠古病毒殘骸？要回答這個問題前，我們要先知道，各種寄生的病毒和其他入侵者一直侵襲人類，其中有些會用跳躍DNA讓人類的基因組越來越大。人類（以及我們祖先）的身體可能無法完全消滅這些入侵者，但至少利用一些聰明的機制來改變、削弱並且壓制它們，讓彼此和平共存。另外，我們的基因組似乎也學會操控L1的遺傳機制來增強我們的生存能力，這就是為什麼在某些控制良好的條件下，細胞有時候會允許、甚至鼓勵L1在基因組中跳躍的原因之一。
至於它們為什麼能留下來呢？研究發現，在嚴格控制的環境中養大的同品系小鼠，對壓力的反應仍然不同。牠們的行為差異呈現鐘型的常態分佈，顯示出該差異是隨機產生的，L1的植入位置似乎也是如此。
假設L1真的是隨機在基因組中跳躍，這就表示天擇實際上是在擲骰子，希望植入有利位置的效益會高過植入不利位置造成的壞處。大自然可能會時常押寶在海馬的神經前驅細胞上，把可能性提到最高，這樣至少有一些有植入的細胞分裂成熟後，能夠應付未來可能會遭遇到的各種狀況。類似的機制也出現在免疫細胞的DNA重組中：DNA自我重新排列來產生各種抗體，其中最能有效抵抗病原的抗體才會大量生產。
這種機制並非天方夜譚。L1所導致的效果不必很大、也不需要發生在很多細胞中，就足以影響行為。在齧齒動物身上，單一個神經元的活動模式發生改變，就有可能影響全局。
已經有更多支持這個想法的證據出現了。目前在人類身上活躍的L1是大約270萬年前演化出來的，也就是在雙足人類與黑猩猩分道揚鑣之後，這正是人類祖先第一次使用石器的時候。這項發現讓我們相信，L1或許讓我們的大腦能快速處理周遭訊息，而能因應持續改變的環境與氣候。L1似乎是人類在演化過程中的好夥伴。
謝伯讓是美國達特茅斯學院認知科學博士，曾擔任麻省理工學院腦與認知科學系博士後研究員，現為杜克–新加坡國立大學醫學研究院助理教授、腦與意識實驗室主任。研究主題為人腦如何感知世界。
（本文由科學人提供，原載科學人2012年第122期4月號）
科學小視窗 ■ 石化廠汙染？台塑槓上台學者
▌文／科科報編輯小組
石化產業對環境造成的汙染一向是爭議的環保議題，國內石化大廠台塑集團日前針對研究研究石化廠對健康危害的學者提出告訴，引發學界不滿，召開記者會聲援。
台塑集團因中興大學環工系教授莊秉潔的學術研究，認為台塑石化廠有害當地民眾健康，而遭台塑子公司台化纖與麥寮汽電提出妨害名譽的刑事告訴及民事求償，學界發起連數，呼籲台塑勿濫用公權力壓迫言論自由及學術自由，還給學者及社會大眾對於其企業經營方式享有評論以及監督之空間。
學界認為，台塑六輕興建至今已十多餘年，近來重大工安事故頻傳，其環境污染事實與數據待社會各界檢視，外界對於六輕營運影響周邊居民健康、漁業、環境衝擊等普遍質疑，連監察院亦要求行政院環保署針對營運十餘年的六輕舉行總體檢。台塑集團委任律師接受媒體訪問時則回應，莊的研究是「推估量」而非實際排放量，造成台塑名譽受損。
